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Lysosomale Speichererkrankungen – Wie kann ich die Krankheit erkennen?
Von Dr. med. Eugen Mengel
München (12. September 2008) – Lysosomen haben die Aufgabe, komplexe Makromoleküle in ihre einfachen Bausteine zu zerlegen. Dieser Abbau erfolgt mit Hilfe einer Vielzahl von Hydrolasen, die jeweils auf ein bestimmtes Substrat spezialisiert sind. Bei einem genetisch bedingten Defekt eines lysosomalen Enzyms reichern sich die Substanzen an, die nicht abgebaut werden können, es kommt zur Funktionsstörung verschiedener Organsysteme. Allen lysosomalen Speicherkrankheiten gemeinsam haben den chronisch-progredienten Krankheitsverlauf. Nach zunächst normaler Entwicklung treten allmählich charakteristische Symptome auf wie eine Hepatosplenomegalie, Kardiomyopathie, Deformitäten des Skeletts oder eine mentale Retardierung. Ein weiteres Charakteristikum ist die Beteiligung von mehreren Organsystemen am Krankheitsgeschehen. Unter dem Begriff lysosomale Speicherkrankheiten werden ca. 50 angeborene Stoffwechselerkrankungen zusammengefasst.
Morbus Gaucher ist die häufigste lysosomale Speicherkrankheit, bei der eine genetisch bedingte Störung im Glukozerebrosidabbau vorliegt. Verursacht wird die Erkrankung durch einen Mangel des Enzyms Glukozerebrosidase. Nicht abgebautes Glukozerebrosid wird von Makrophagen gespeichert, die im weiteren Krankheitsverlauf zu so genannten Gaucher-Zellen anschwellen können. Diese Gaucher-Zellen lassen sich in Milz, Leber, Knochenmark, Nervensystem, Lunge und Lymphknoten nachweisen. Fehlfunktionen der betroffenen Organe führen zu den typischen klinischen Symptomen des M. Gaucher.
Man unterscheidet heute zwei Verlaufsformen des M. Gaucher. Klinisch ist der nicht-neuropathische M. Gaucher (alte Nomenklatur: M. Gaucher Typ 1) charakterisiert durch Abgeschlagenheit, Hepatosplenomegalie, Knochenbefall sowie hämatologische (vor allem Anämie, Thrombozytopenie) und laborchemische Veränderungen. Krankheitsbeginn und Ausprägung der klinischen Symptome variieren beträchtlich. Der sehr viel seltener auftretende neuropathische M. Gaucher ist durch eine zusätzliche Beteiligung des Zentralnervensystems gekennzeichnet.
Es gibt heute zwei spezifische Therapieansätze zur Behandlung des M. Gaucher. Bei der Enzymersatztherapie, die seit Anfang der 90er Jahre zur Verfügung steht, wird im Rahmen von 14-tägigen Infusionen das fehlende Enzym Glukozerebrosidase zugeführt, so dass Glukozerebroside wieder abgebaut werden können. Das Wirkprinzip der Substratregulationstherapie mit Zavesca Ò (Miglustat) besteht in der Hemmung des Enzyms Glukosylzeramidsynthase. Dadurch wird die Biosynthese der Speichersubstanz Glukosylzeramid verhindert und die Akkumulation dieses Substrats reduziert. Im Gegensatz zur Enzymersatztherapie kann das Medikament oral verabreicht werden.
M. Niemann-Pick Typ C (NPC) gehört auch zur Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten und ist durch ein großes Spektrum klinischer Erscheinungsbilder charakterisiert ist.
Entsprechend der heterogenen klinischen Symptomatik zeigen auch der Schweregrad und die Ausdehnung pathologischer viszeraler Veränderungen eine beträchtliche Variabilität. Eine Splenomegalie mit oder ohne begleitende Hepatomegalie ist der am häufigsten anzutreffende makroskopische Befund. Manche Kinder zeigen sehr früh eine verzögerte motorische Entwicklung bei gleichzeitig minimalen oder fehlenden hepatischen Funktionsstörungen; diese Kinder weisen zum Zeitpunkt der Erstmanifestation in der Regel auch keine vertikale supranukleäre Blickparese (VSGP) auf. Eine VSGP tritt bei diesen Patienten jedoch häufig in späteren Erkrankungsstadien auf.
Die klassische Form der NPC manifestiert sich im mittleren bis späten Kindesalter unter dem Bild von Unbeholfenheit und Gangstörungen, die zum Vollbild einer Ataxie fortschreiten.
GM2-Gangliosidosen sind degenerative Erkrankungen, die durch eine Speicherung von Lipiden vorwiegend im Zentralnervensystem charakterisiert sind. Morbus Tay-Sachs (Variante B der GM2-Gangliosidose) wird durch einen genetischen Defekt der Hexosaminidase A hervorgerufen, ein Enzym, das für den Abbau von Gangliosiden verantwortlich ist. Bei der Variante 0 (Morbus Sandhoff) liegt ein Defizit der beiden Enzyme Hexosaminidase A und B vor. Die Variante AB ist durch eine normale Aktivität der Hexosaminidase A und B charakterisiert; es fehlt jedoch ein Aktivator-Protein, das für eine normale Degradation des GM2-Gangliosids erforderlich ist. GM2-Gangliosidosen ähneln sich in ihrem Verlauf mit raschem psychomotorischem Abbau, muskulärer Hypotonie bis zur generalisierten Lähmung, später auch mit Spastik, Blindheit, Taubheit, Krämpfen.
Mycopolysaccharidosen (MPS) werden durch einen genetischen Defekt im Abbau von Mycopolysacchariden bedingt. Nach klinischen und biochemischen Kriterien werden insgesamt 11 Typen/Subtypen von Mycopolysaccharidosen unterschieden. Betroffen sind vor allem Gewebe des Skelettsystems, des Zentralnervensystems, viszeraler Organe, der Haut und des Endokards.
Viele lysosomale Speicherkrankheiten konnten bisher nur symptomatisch behandelt werden. Präparate zur Enzymersatztherapie stehen jetzt für einige Erkrankungen zur Verfügung. Die Substratreduktion stellt eine weitere Therapieoption dar, sie hat das Potential auch eine Wirkung am zentralen Nervensystem zu erzielen, da die Substanzen die Bluthirnschranke überwinden können.
Abb. 1: Klassifikation.
Abb. 2: Chitotriosidase bei Kindern mit Splenomegalie.
Abb.3: Früherkennung: M. Niemann-Pick Typ C – juvenile Verlaufsform.
Abb. 4: Leitsymptome bei MPS.
Referent
Dr. med. Eugen Mengel
Kinderklinik der Universität Mainz
Zentrum für Stoffwechselkrankheiten
Langenbeckstraße 1
55131 Mainz
Quelle: Satelliten-Symposium der Firma Actelion zum Thema „Lyosomale Speichererkrankungen: selten gesehen – oft übersehen“ am 12.09.2008 in München, anlässlich der 104. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (CGC Cramer-Gesundheits-Consulting) (tB).