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Therapie und Therapiemonitoring bei Kollagenose-assoziierter PAH

Dr. med. Keihan Ahmadi-Simab

Hamburg (16. September 2010) – Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) ist eine der schwerwiegendsten Komplikationen von Kollagenosen (CTD) wie der systemischen Sklerose (SSc)1; systemischer Lupus erythomatodes (SLE)2 oder Mischkollagenosen (MCTD).3 Bei systemischer Sklerose wurde die PAH auf Grund der hohen Prävalenz von 8–16 % am intensivsten untersucht. Bei syste­mischer Sklerose sind pulmonale Komplikationen wie die PAH und Lungenbeteiligung (Alveolitis oder Lungenfibrose) heute die häufigste Todesursache: bleiben sie unbehandelt, reduziert eine PAH in Assoziation mit systemischer Sklerose (APAH-SSc) die Lebenserwartung auf nur 1 Jahr.5, 6

Unter Berücksichtigung des aggressiven Verlaufs von pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) bei CTD kann eine rasche Diagnose und frühe therapeutische Intervention die Progression verlangsamen.5–7 Jährliches Screening aller SSc-Patienten auf PAH mittels transthorakaler Doppler-Echokardiographie (TTE) erlaubt mit einer hohen Sensitivität und Spezifität den frühen Nachweis der PAH8 und wird von den aktuellen Leitlinien auch bei asymptomatischen SSc-Patienten empfohlen.9

Bei Hinweis auf PAH durch die TTE liefert dann eine Rechtsherz-katheteruntersuchung (RHK) die definitive Diagnose der PAH. Biomarker repräsentieren eine attraktive Option in großen Studien. Zum Beispiel gibt es Hinweise darauf, dass die Menge nachweisbaren N-terminalen pro-Brain-Natriuretischen Peptids (NT-proBNP) mit der Überlebenswahrscheinlichkeit und dem funktionellen und hämodynami­schen Verlauf der APAHSSc korrelieren könnte.10, 11

Die DETECT-Studie untersucht inwieweit verschiedene Methoden wie z.B. die Echokardiographie oder Laborparameter, wie NT-proBNP, zum Screening der Patienten mit systemischer Sklerose auf PAH genutzt werden können. Vaskuläre Dysfunktion ist das Hauptcharakteristikum von Komplikationen der SSc wie pulmonal arterieller Hypertonie, renaler Krise und digitalen Ulzerationen.

Es wird angenommen, dass die Dysfunktion oder Schäden endo­thelialer Zellen eine zentrale Rolle bei diesen Vaskulopathien spielen. Die Wirksamkeit des dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) Bosentan bei der Behandlung der PAH und der Reduktion der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit SSc und digitalen Ulzerationen bestätigen, dass eine auf den wichtigsten pathophysio­logischen Mechanismus ausgerichtete Therapie die verschiedenen vaskulären Komplikationen positiv beeinflussen kann.7 Die Analyse der Subgruppe mit CTD/SSc aus den Studien BREATHE-1 und AC052–351 zeigte, dass Patienten mit APAH-SSc ähnliche Behandlungseffekte erreichen wie die Gesamtpopulation in diesen Studien: bei Bosentan-behandelten Patienten stabilisierte sich die 6-Minuten-Gehstrecke, während diese sich bei der mit Placebo behandelten Patientengruppe verschlechterte.12,13

Eine prospektive Studie mit APAH-SSc-Patienten am Royal Free Hospital (London) zeigte, dass sich die Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten nach Einführung der ERAs (wie Bosentan, post-2002) im Vergleich zu Patienten die vor der Einführung der ERA behandelt wurden (also 1996–2001) signifikant verbesserte.14 Dies war darüber hinaus die erste Untersuchung zum Überleben von Patienten in Funktionsklasse WHO/NYHA II14. Nach 3 Jahren überlebten in der ERAGruppe 85 % im Vergleich zu nur 57% in der Prä-ERA-Gruppe (p=0,05).14

Weitere Daten, die die Wirksamkeit von Bosentan bei APAH-CTD belegen, lieferte die TRUST-Studie. Die TRUST-Studie ist eine prospektive, offene Studie mit APAH-CTD-Patienten, die die Langzeit-Wirksamkeit von Bosentan untersucht. Kaplan-Meier-Schätzungen zeigten für die TRUST-Studie nach 48 Wochen ein Überleben von 92 %, nach 2 Jahren 82,5 % und nach 3 Jahren von 69,9 % der Bosentan-behandelten APAH-SSc-Patienten. Ergebnisse, die die 1 Jahres-Überlebenserwartung historischer Kontrollen von 55 % deutlich übersteigen und den Langzeitnutzen einer Therapie mit Bosentan bei APAH-SSc belegen.5 Bei einer Mehrheit der Patienten stabilisierte oder verbesserte sich nach 48 Wochen auch die WHO-/NYHA-Klasse und die Lebensqualität (SF36 und SHAQ).18, 19

Die neuen europäischen Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie geben klare Empfehlungen bezüglich individueller Therapieziele vor, die sowohl eine gute Lebensqualität als auch eine gute Prognose sicherstellen sollen. Die in den Leitlinien vorgegebenen Therapieziele basieren auf Parametern mit gut dokumentierter prognostischer Bedeutung bei Patienten mit PAH: Zeichen der klinischen Instabilität, Parameter der körperlichen Belastbarkeit (z. B. Messung der 6-Minuten-Gehstrecke), sowie Parameter der Rechtsherzfunktion (Echokardiographie). Das Erreichen und Vorliegen dieser Therapieziele soll auch bei scheinbar stabilen Patienten alle 3–6 Monate überprüft werden.20

PAH ist bei SSc eine relativ häufige Komplikation und eine der wichtigsten Todesursachen bei dieser Erkrankung. Der duale ERA Bosentan hat seine Wirksamkeit nicht nur in klinischen Studien, sondern auch unter Praxisbedingungen bei der Verbesserung der Symptomatik und der Lebenserwartung bei dieser Komplikation der SSc gezeigt.

Kernaussagen

Die Prognose der APAH-SSc ist vergleichbar der Prognose bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Tumoren: Patienten mit unbehandelter APAH-SSc haben eine Einjahresüberlebens-Rate von nur 55%.

Derzeitige pharmakologische Interventionsmöglichkeiten bei APAH-SSc sind Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, PDE-5-Inhi­bitoren und Prostazyklin-Derivate.

Echokardiographisches Screening auf PAH sollte bei Patienten mit systemischer Sklerose jährlich durchgeführt werden. Zur definitiven Diagnostik ist eine Rechtsherzkatheteruntersuchung bei Verdacht auf eine PAH unverzichtbar.

Behandlungsziele bei APAH-CTD sind: Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit; Verbesserung oder Stabilisierung der WHO-/NYHA-Klasse; Verbesserung der Lebensqualität, Verzögerung der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung und Verbesserung der Lebenserwartung.

Der duale Endothelin-Rezeptor-Antagonist Bosentan kann bei APAH-SSc die körperliche Belastungsfähigkeit, die Hämodynamik, die funktionelle WHO-/NYHA-Klasse und die Prognose verbessern.

Referenzen

1. Mukerjee D et al. Ann Rheum Dis 2003; 62:1088–93.
2. Ahmadi-Simab K and Gross WL. Z Rheumatol. 2006 Jul;65(4):297–300, 302–305
3. Sanchez O et al. Thorax 1999; 54:273–7.
4. McGoon M et al. Chest 2004; 126:14S–34S.
5. Kawut SM et al. Chest 2003; 123:344–50.
6. Koh ET et al. Br J Rheumatol 1996; 35:989–93.
7. Galie N et al. Lancet 2008; 371:2093–100.
8. Barst RJ et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43:40S–7S.
9. Rich S. Executive Summary from the World Symposium on Primary Pulmonary Hypertension. WHO Evian, 1998.
10. Nagaya N et al. Circulation 2000; 102:865–70.
11. Williams MH et al. Eur Heart J 2006; 27:1485–94.
12. Ahmadi-Simab K et al. Eur J Clin Invest. 2006 Sep;36 Suppl 3:44–8
13. Denton CP et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1336–40.
14. Kabunga P et al. Eur Respir J Suppl 2007; 30:250S.
15. Denton CP et al. Ann Rheum Dis 2008; 67:1222–8.
16. Pope J et al. ACR 2007; Presentation 1199.
17. Peter H et al. ACR 2008; Presentation 1225.
18. Guillevin L et al. Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II):392.
19. Denton CP ACR 2006 Abstract 1862.
20. Galie N et al. Eur Heart J 2009;30:2493–537.

Quelle: Symposium der Firma Actelion anlässlich des 38. Kongresses der Deitschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) 2010 zum Thema „Digitale Ulzerationen und PAH bei systemischer Sklerose – Was kann der Rheumatologe tun?“ am 16.09.2010 in Hamburg (Cramer-Gesundheits-Consulting) (tB).