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Klinische Studien mit Lacosamid

Von Dr. med. Stephan Arnold, München

Köln (5. September 2008) – Drei große randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Studien zur Zusatzbehandlung mit Lacosamid bei therapieresistenten fokalen Epilepsien, in die insgesamt knapp 1300 Patien­ten eingeschlossen wurden, führten zur Zulassung von Lacosamid (Vimpat®) zur Zusatzbe­handlung fokaler Epilepsien bei Patienten ab 16 Jahren.

Die Studie SP667 (Phase II der klinischen Prüfung) wurde in den USA und einigen europäi­schen Ländern durchgeführt. In gleich verteilten randomisierten Gruppen wurden die Laco­samid-Dosierungen 200 mg/Tag, 400 mg/Tag und 600 mg/Tag mit Placebo verglichen. Die Phase III Studie SP755 (Europa und Australien) verglich Lacosamid 200 mg/Tag und 400 mg/Tag mit Placebo, in der amerikanischen Schwesterstudie SP754 wurden Placebo-kon­trol­liert 400 mg/Tag und 600 mg/Tag Lacosamid untersucht.

Die Ein- und Ausschluss-Kriterien entsprachen den Kriterien, die üblicherweise in Zulassungs-Studien von Antiepileptika angewendet werden: fokale Epilepsien, in der „Baseline“-Phase mindestens 4 fokale Anfälle pro 4 Wochen (ohne anfallsfreie Intervalle von mehr als 21 Ta­gen), Ausschluss bestimmter Begleit-Erkrankungen und -Medikamente.

Alle drei Studien waren gleich aufgebaut: nach einer achtwöchigen „baseline“-Phase erfolgte die Randomisierung. In der Titrationsphase wurde in 100 mg-Schritten pro Woche bis zu der festgelegten Zieldosis aufdosiert; hierdurch ergab sich in SP755 eine Dauer der Titrati­onsphase von 4 Wochen, in den beiden anderen Studien von 6 Wochen. Bei Unverträglichkeit war am Ende der Titration eine einmalige Dosis-Reduktion von 100 mg/d möglich. Die an­schließende Erhaltungsphase erstreckte sich über 12 Wochen. Alle Patienten, die die Erhal­tungsphase komplett durchliefen, hatten die Möglichkeit, anschließend im Rahmen offener Folgestudien Lacosamid weiter einzunehmen.

Die Zulassungsbehörden in den USA und Europa haben verschiedene Kriterien zum Wirksam­keits-Nachweis von Antiepileptika: während die amerikanische FDA die Änderung der Anfalls­frequenz im Vergleich von „baseline“ und Erhaltungsphase bewertet, wird bei der europäi­schen EMEA der prozentuale Anteil der sogenannten „Responder“ berücksichtigt. Als „Responder“ gilt jeder Patient, der im Vergleich zur „Baseline“ in der Erhaltungsphase min­destens 50 % weniger Anfälle erleidet. Um die Ergebnisse der verschiedenen Studien besser vergleichbar zu machen, wurden beide primären Wirksamkeits-Kriterien in allen drei Studien untersucht.

Alle Studien belegten eine gute Wirksamkeit von Lacosamid in Tagesdosen von 200 mg bis 600 mg. Auf Verträglichkeit und Langzeitbehandlung mit Lacosamid (SP615) wird Herr Dr. Günter Krämer aus Zürich in seinem Vortrag eingehen.

Meine persönliche Erfahrung mit Lacosamid bezieht sich auf eine Gruppe von 12 Patienten, die zwischen Juli 2004 und Januar 2005 in die Studie SP755 eingeschlossen und im Verlauf in die offene Folgestudie SP774 übernommen wurden.

Die Erkrankungsdauer der Patienten vor Studienbeginn lag im Mittel bei 26 Jahren, die mitt­lere Anzahl der zuvor eingenommenen Medikamente bei 7 AEDs. Als Ursache der Epilepsie zeigten sich sowohl angeborene Fehlbildungen (z.B. fokale kortikale Dysplasien) als auch er­worbene Störungen (z.B. perinatale Schädigungen oder Meningo-Enzephalitiden). Vier Patien­ten waren zuvor epilepsiechirurgisch behandelt worden.

Wirksamkeit

Nach Übergang in die offene Folgestudie zeigten 11 von 12 Patienten mit Lacosamid-Tages­dosierungen von 300 – 400 mg/d eine mittlere Anfallsreduktion von 40%. Bei einigen Patien­ten konnte durch Dosis-Steigerung bis zu 800 mg/d eine weitere Reduktion der Anfallshäu­figkeit erreicht werden. Zwar konnte bei manchen Patienten die Anzahl der Begleitmedika­mente bzw. die Dosierung erheblich reduziert werden; es konnte jedoch bisher keiner der 12 Patienten in eine Lacosamid-Monotherapie überführt werden.

Neben der Reduktion der Anfallshäufigkeit zeigten 5 der 12 Patienten eine Reduktion der An­falls-Schwere (z.B. Verkürzung der Anfalls-Intensität, Anfallsdauer und postiktalen Verwirrt­heit).

Nebenwirkungen

Lacosamid wurde auch in den höheren Dosierungen von 700 – 800 mg/d, die im Rahmen der Folgestudie SP774 möglich waren, relativ gut vertragen. An Nebenwirkungen traten vor allem Müdigkeit, Schwindelgefühl und in geringem Maße Übelkeit auf. Bei einzelnen Patienten kam es nach Dosiserhöhungen zu Schwindel, der nach Dosisreduktion der Begleit-Medikamente, bei unveränderter Lacosamid-Dosis wieder sistierte. Insgesamt haben 8 der 12 Patienten Do­sierungen von 700 – 800 mg/d und die übrigen vier Patienten 500 – 600 mg/d erhalten. Wenn sich nach Dosiserhöhung bis auf 800 mg/d keine weitere Verbesserung der Anfallssituation zeigte, wurde die Lacosamid-Dosis auf die zuletzt effektive Dosis reduziert. Die zugelassene Tagesdosis beträgt 200 – 400 mg.

Zusammenfassend weisen die Studien und die vorliegenden Erfahrungen darauf hin, dass mit Lacosamid (Vimpat®) ein neues Medikament zur Verfügung steht, das vielen Epilepsie-Patien­ten eine neue Chance auf Verbesserung ihrer Lebenssituation bieten könnte.

 Abb. 1: Phase II-III Studien im Placebo-kontrollierten Doppelblind-Design.

  Abb. 2: Lacosamid (oral): Placebo-kontrollierte PhaseII-III Zulassungs-Studien.

 Abb. 3: 50 Prozent Responder-Rate (PPS).

 Abb. 4: Anfallsfreiheit – gepoolte Daten (SP667, SP754, SP755).

Quelle: 4. Turmgespräch “Epilepsie” der Firma UCB Pharma am 05.09.2008 in Köln (Medizin und PR Gesundheitskommunikation) (tB).