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Satellitensymposium anlässlich der Herbsttagung der DGK 2012

Duale Plättchenhemmung beim Koronarsyndrom und perkutaner Koronarintervention: Behandlungsrealität zwischen Leitlinien und Praxisalltag

Hamburg (12. Oktober 2012) – Eine duale Thrombozyten-Aggregationshemmung (TAH) gilt als evidenzbasierter Standard bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) und perkutaner Koronarintervention (PCI) und ist auch in den Leitlinien der kardiologischen Fachgesellschaften fest integriert.1,2 Mit den modernen Thrombozyten-Aggregationshemmern wie Prasugrel (Efient®) konnten in den letzten Jahren im Hinblick auf Prognose und Sterblichkeit der ACS-PCIPatienten Fortschritte erzielt werden, weil sie gegenüber der älteren Substanz Clopidogrel Vorteile aufweisen.*/** Dies geht aus den Daten der großen Studie TRITON-TIMI 38 zu Prasugrel hervor.3 Auf einem von Daiichi Sankyo Deutschland und Lilly Deutschland veranstalteten Satellitensymposium im Rahmen der Herbsttagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) diskutierten Experten die neuesten Erkenntnisse zur modernen dualen TAH bei Patienten mit ACS und PCI und berichteten über Daten und Erfahrungen aus der Behandlungsrealität.

Die Sterblichkeit infolge eines akuten Myokardinfarkts (MI) konnte in den letzten drei Jahrzehnten deutlich gesenkt werden, wie Prof. Ernst G. Vester (Düsseldorf) berichtete. Dies ist nicht zuletzt auf bedeutende Verbesserungen in der Behandlung des ACS zurückzuführen, das als unmittelbar lebensbedrohliche Manifestation der koronaren Herzerkrankung gilt. Zum ACS zählen instabile Angina pectoris (AP) und akuter MI mit und ohne ST-Streckenhebung (STEMI bzw. NSTEMI).

Ein entscheidender Fortschritt war die Einführung der dualen TAH mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) und einem P2Y12-ADP-Rezeptorantagonisten. Neben dem älteren Clopidogrel steht hierfür mit Prasugrel (Efient®) ein P2Y12-ADP-Rezeptorantagonist vom Thienopyridin-Typ der jüngeren Generation zur Verfügung, der gegenüber Clopidogrel hinsichtlich seiner pharmakologischen Eigenschaften wesentliche Vorteile bietet: Im Vergleich zu Clopidogrel zeigt es einen deutlich rascheren Wirkungseintritt und weniger interindividuelle Schwankungen der Plättchenreaktivität. Dies ergab u.a. eine Studie mit gesunden Probanden, in der jeweils eine Aufsättigungsdosis (AD) von Prasugrel (60 mg) und Clopidogrel (300 mg) miteinander verglichen wurde.4 Hierbei bewirkte Prasugrel eine signifikant raschere und stärkere Hemmung der Thrombozytenaggregation als Clopidogrel, und das Ansprechen auf Prasugrel war signifikant konstanter und besser vorhersehbar. Das Ansprechen auf Clopidogrel korrelierte mit niedrigeren Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten dieses Wirkstoffs.4

Umfangreiche klinische Studiendaten belegen Nutzen von Prasugrel

Efient® ist in der EU seit Februar 2009 in Kombination mit ASS zugelassen zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit ACS mit primärer oder verzögerter PCI.5 Die Zulassung basiert auf Daten der randomisierten, doppelblinden Studie TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic outcomes by Optimizing platelet inhibitioN with prasugrel – Thrombolysis In Myocardial Infarction)3 mit 13.608 ACS-Patienten, die einer PCI unterzogen wurden. Laut Prof. Albrecht Elsässer (Oldenburg) handelt es sich dabei um eine Studie, die daher den Alltag in Deutschland sehr gut repräsentiert. Die Patienten erhielten 6 – 15 Monate lang entweder Prasugrel (AD 60 mg, Erhaltungsdosis [ED] 10 mg pro Tag) oder Clopidogrel (AD 300 mg, ED 75 mg pro Tag).

Wie Vester berichtete, trat der primäre kombinierte Endpunkt (Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem MI, nicht-tödlichem Schlaganfall) in der Gesamtgruppe der mit Prasugrel behandelten ACS-PCI-Patienten signifikant seltener ein als bei den mit Clopidogrel behandelten Patienten (9,9 % vs. 12,1 %), was einer relativen Risikoreduktion (RRR) um 19 % (p < 0,0001) für die Prasugrel-Gruppe entspricht.3 Das Risiko schwerer nicht-bypassbedingter (non coronary-artery bypass grafting, Non-CABG) Blutungen, einschließlich tödlicher Blutungen, war in der Gesamtstudienpopulation bei Prasugrel (Inzidenz 2,4 %) im Vergleich zu Clopidogrel (1,8 %) signifikant erhöht.3,5 Die Patienten, für die eine Behandlung mit Prasugrel empfohlen wird,* profitierten stärker von Prasugrel: Der primäre Wirksamkeitsendpunkt trat bei 11,0 % der mit Clopidogrel behandelten Patienten und bei 8,3 % des Prasugrel-Kollektivs auf (p < 0,001). Dies entspricht einer RRR von 26 % für die Inzidenz von kardiovaskulären Todesfällen, nichttödlichen MI und Schlaganfällen in der Prasugrel-Gruppe. Hinsichtlich TIMI-Major-Blutungen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede.** Für den primären Endpunkt wurde eine Number-needed-to-treat (NNT) von 37 und eine Number-needed-to-harm (NNH) von 222 ermittelt.6

Die Ergebnisse der TRITON-Studie weisen zudem deutlich auf eine signifikante Reduktion der Gesamt-Stentthromboserate mit Prasugrel im Vergleich zu Clopidogrel hin. Dies galt sowohl hinsichtlich früher (innerhalb von 30 Tagen) als auch später (nach 30 Tagen) Stentthrombosen (RRR 59 %, p < 0,0001 bzw. 40 %, p = 0,03) und unabhängig vom verwendeten Stenttyp (unbeschichtet oder ein Medikament freisetzend).7**

Die signifikant effektivere TAH von Prasugrel versus Clopidogrel bei ACS-PCI-Patienten hinsichtlich des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse zeigte sich sowohl bei Patienten mit STEMI (RRR 21 %; 10,0 % vs. 12,4 %; p = 0,0221) als auch NSTEMI/instabiler AP (RRR 18 %; 9,9 % vs. 12,1 %; p = 0,002).3,8** Weitere Analysen präspezifizierter Subgruppen in TRITON-TIMI 38 deuten darauf hin, dass auch andere Hochrisikogruppen wie ACS-PCI-Patienten mit Diabetes mellitus, die per se höhere Ereignisraten aufweisen, einen erheblichen Nutzen aus der Therapie mit Prasugrel ziehen können.**

Bei Diabetes-Patienten konnte der primäre Endpunkt unter Prasugrel von 17,0 % auf 12,2 % (RRR 30 %; p < 0,001) gegenüber Clopidogrel gesenkt werden, während das Risiko für schwere Non-CABG-Blutungen vergleichbar mit Clopidogrel war (Prasugrel 2,5 %, Clopidogrel 2,6 %).9**

Trotz des signifikant erhöhten Risikos für schwere CABG-Blutungen war der Mortalitätsbenefit nach CABG mit Prasugrel laut Vester signifikant. „Die erhöhte Blutungskomplikationsrate sollte uns deshalb nicht daran hindern, Prasugrel anzuwenden und vor dem Eingriff ggf. abzusetzen, denn die Langzeitdaten zeigen eine Senkung der Letalität“, so der Kardiologe.10**

Bedeutender Stellenwert von Prasugrel in internationalen Leitlinien1,2

Die klinischen Daten mit Prasugrel bei ACS-PCI-Patienten, die in der TRITON-TIMI-38-Studie erhoben wurden, schlagen sich in den Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) zur Behandlung von Patienten mit ACS ohne persistierende ST-Streckenhebung bzw. akutem STEMI nieder. Prasugrel wird mit dem Empfehlungsgrad IB für die Behandlung ACS-PCI-Patienten mit STEMI bewertet. Dies gilt für Clopidogrel-naive Patienten unter 75 Jahre ohne Schlaganfall/TIA in der Anamnese und bei denen keine Kontraindikationen bestehen.1

Bei ACS-PCI-Patienten mit NSTEMI/instabiler AP lautet der Empfehlungsgrad ebenfalls IB. Dabei wird Prasugrel (initial 60 mg, danach 10 mg täglich) empfohlen für P2Y12-Inhibitor-naive Patienten (insbesondere solche mit Diabetes mellitus) mit bekannter Koronaranatomie und geplanter PCI, sofern sie kein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Blutungen oder andere Kontraindikationen aufweisen.2,a

Clopidogrel ist nur noch dann indiziert, wenn jüngere P2Y12-Inhibitoren wie Prasugrel nicht verfügbar bzw. kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden.1,2

Registerdaten bestätigen klinische Studienergebnisse zu Prasugrel

Eine duale Plättchenhemmung wird für alle Patienten mit ACS empfohlen, die sich einer PCI unterziehen. Allerdings gab es bislang keine randomisierten klinischen Studien, in denen bei Patienten mit STEMI eine langfristige Mono- mit einer dualen antithrombozytären Therapie verglichen wurde, wie Prof. Uwe Zeymer (Ludwigshafen) erläuterte. Zudem werden in randomisierten klinischen Studien häufig Patienten mit niedrigem Risiko eingeschlossen, sodass die Ergebnisse nicht immer repräsentativ für den klinischen Alltag sind. Deshalb sind Register hilfreich, um diese Wissenslücken zu schließen und Informationen zur Anwendung und Wirksamkeit der dualen TAH zu liefern.

Diesbezüglich liefert das ALKK-PCI-Register der Arbeitsgemeinschaft Leitende Kardiologische Krankenhausärzte e.V. (ALKK) einen bedeutenden Beitrag. Es erfasst fortlaufend die Daten aller konsekutiven PCIs an 40 – 45 Kliniken. Wie Zeymer berichtete, ergab eine Auswertung aus dem Jahr 2011, dass im klinischen Alltag trotz eindeutiger Therapieempfehlungen Clopidogrel nach wie vor das bestimmende Medikament ist. „Clopidogrel ist trotz der guten Ergebnisse von Prasugrel aus der TRITON-Studie immer noch die am häufigsten eingesetzte Substanz“, bedauerte Zeymer. „Offensichtlich werden die Empfehlungen in der klinischen Praxis erst mit deutlicher Verzögerung umgesetzt.“ Das dem ALKK-PCI-Register untergeordnete Patientenregister ATACS (Register zur antithrombozytären Therapie bei Patienten mit ACS und invasiver Diagnostik) liefert „real life“-Daten zur Behandlung von ACS-PCI-Patienten mit STEMI. Ziel ist die Identifizierung der Charakteristika von Patienten, die im klinischen Alltag eher mit Prasugrel bzw. Clopidogrel behandelt werden, sowie der Vergleich von Ereignissen oder Komplikationen während des Klinikaufenthalts unter der jeweiligen Behandlung. Ergebnisse zu insgesamt 5.917 Patienten (Zeitraum 10/2009 – 12/2011) zeigten, dass etwa ein Drittel der ACS-PCI-Patienten mit Prasugrel behandelt wurde.11 Insbesondere bei den Patienten mit Diabetes war der Anteil der mit Prasugrel behandelten Patienten im Vergleich zu Clopidogrel noch deutlich niedriger, obwohl die TRITON-Studie gezeigt hatte, dass gerade Diabetiker besonders von einer Therapie mit Prasugrel profitieren können.** Entsprechend den Empfehlungen wird Prasugrel vorzugsweise bei Patienten unter 75 Jahren und ohne Schlaganfall in der Anamnese eingesetzt.5* Die Sterblichkeit war bei den mit Prasugrel behandelten Patienten, die in ATACS erfasst wurden, niedriger als bei den Patienten, die Clopidogrel erhielten. Vermehrte Blutungskomplikationen wurden mit Prasugrel nicht beobachtet.** Auch hinsichtlich weiterer Komplikationen wie Schlaganfall oder Reinfarkt zeigten sich keine signifikanten Unterschiede.11 Laut Zeymer bestätigen diese Ergebnisse die positiven Resultate mit Prasugrel aus der TRITON-TIMI-38-Studie.**

ACS-Behandlungsrealität: Erfahrungen eines niedergelassenen Kardiologen

PD Dr. Holger Diedrichs (Frechen) erläuterte die Differenzialtherapie des ACS aus der Sicht des niedergelassenen Kardiologen, zu dessen Aufgaben neben der primären Medikation vor der invasiven Diagnostik häufiger noch die Weiterverordnung einer in der Klinik eingeleiteten Therapie gehört. Die Besonderheit beim niedergelassenen Arzt besteht darin, dass dieser den Patienten meist bereits schon länger kennt.

Laut Diedrichs ist der klinische Nutzen der dualen TAH nach ACS eindeutig belegt. Die drei zur Verfügung stehenden Substanzen ermöglichen eine überzeugende Therapie in Abhängigkeit von individuellen Faktoren des Patienten, wobei die beiden neueren Wirkstoffe entscheidende Vorteile aufweisen. Gemäß den Leitlinien sollte Clopidogrel nur dann verordnet werden, wenn die moderneren Substanzen nicht angewendet werden können bzw. sollen.1,2 Aufgrund seiner guten Verträglichkeit,** der einmal täglichen Gabe und der guten Evidenz für seine Wirksamkeit sei Prasugrel nach Einschätzung von Diedrichs in vielen Fällen eine gute Therapieoption.

Anhand mehrerer Fallbeispiele aus seinem Praxisalltag erläuterte der Kardiologe, welche Faktoren bei der Therapieentscheidung zu berücksichtigen sind. Dazu zählen Komedikation (Wechselwirkungen), Blutungsrisiko, Nierenfunktion, mögliche Vor- oder Begleiterkrankungen (z.B. Stentthrombose, Diabetes mellitus), Nebenwirkungen und individuelle Verträglichkeit sowie nicht zuletzt die Compliance des Patienten.

Diedrichs schilderte u.a. den Fall einer 69-jährigen Patientin mit einem Körpergewicht von 81 kg, Diabetes mellitus Typ 2, arterieller Hypertonie, Hyperlipoproteinämie und multipler Medikation (ASS, Candesartan, Hydrochlorothiazid, Metoprolol, Simvastatin), die sich mit typischen AP-Beschwerden – bei bekannter Koronaranatomie – primär bei ihm vorstellte. Neue EKG-Veränderungen und ein positiver Troponin-Schnelltest waren vereinbar mit einem NSTEMI. In Anlehnung an die Leitlinien fiel die Entscheidung zugunsten einer Therapie mit Prasugrel, da sowohl das Vorliegen eines Diabetes als auch die Komedikation mit Simvastatin besonders für Prasugrel sprachen.2 Die Patientin wurde daher mit einer AD von 60 mg Prasugrel behandelt. Im Anschluss an die folgende Herzkatheteruntersuchung mit Anlegen eines Stents wurde die Therapie mit ASS und Prasugrel für 12 Monate weitergeführt.

Hintergrundinformationen zu Efient®

Prasugrel, ein oraler Thrombozyten-Aggregationshemmer, wurde von Daiichi Sankyo Company, Limited (TSE: 4568), und seinem Forschungspartner Ube Industries, Ltd., erstmals synthetisiert und in Kooperation mit Eli Lilly and Company (NYSE: LLY) weiterentwickelt. Prasugrel kann die Thrombozytenaktivierung und damit die Aggregation hemmen, indem es den Adenosindiphosphat(ADP)-Rezeptor P2Y12 an der Thrombozytenoberfläche besetzt und blockiert. Die Zulassung von Prasugrel in Kombination mit ASS für die Prävention und Reduktion von atherothrombotischen Ereignissen bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS), die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen müssen, wurde von der Europäischen Kommission und der Swissmedic erteilt.

Zum akuten Koronarsyndrom (ACS)

Als akutes Koronarsyndrom fasst man die instabile Angina pectoris sowie Myokardinfarkte mit und ohne ST-Streckenhebung zusammen. Bei der Koronaren Herzerkrankung (KHK) sind die Koronararterien, die den Herzmuskel mit Sauerstoff versorgen, durch Ablagerungen so verengt oder verlegt, dass der Blutfluss zum Herzen bedeutsam eingeschränkt wird. In schweren Fällen kann zudem ein Blutgerinnsel die Koronarien teilweise oder ganz blockieren und die Blutzufuhr unterbrechen – die Folge ist dann ein akutes Koronarsyndrom, im schlimmsten Fall ein Herzinfarkt. 12 In vielen Fällen unterziehen sich ACS-Patienten einer Katheterintervention, bei der in der Mehrzahl der Fälle auch ein Koronarstent gesetzt wird, um die Blutgefäße offen zu halten und zu stützen.12

Produktkooperation#

Zur Kooperation von Daichii Sankyo und Eli Lilly and Company

Daiichi Sankyo und Eli Lilly and Company entwickeln und vermarkten gemeinsam den oralen Thrombozyten-Aggregationshemmer Prasugrel, der von Daiichi Sankyo und seinem Forschungspartner Ube Industries entdeckt wurde.

Zu Daiichi Sankyo Company, Limited

Daiichi Sankyo Company, Limited, entstand 2005 durch eine Fusion von zwei führenden bereits seit über einem Jahrhundert existierenden, japanischen pharmazeutischen Unternehmen. Das Unternehmen ist weltweit tätig und sucht nach innovativen pharmazeutischen Wirkstoffen, mit denen die Lebensqualität von Patienten weltweit verbessert werden kann. Das Unternehmen nutzt sein gebündeltes Wissen und seine Kompetenzen in den Bereichen Herz-Kreislauf-Krankheiten, Krebs, Stoffwechselstörungen und Infektionen als Grundlage für die Entwicklung eines vielseitigen Produktangebots und einer breit gefächerten F&E-Pipeline.

Zu Lilly

Eli Lilly and Company ist eines der weltweit führenden pharmazeutischen Unternehmen und setzt auf Forschung und Innovation. Die Kernbereiche des Unternehmens sind Endokrinologie, Onkologie, Psychiatrie/Neurologie, Urologie, Kardiologie und Intensivmedizin. In eigenen Forschungszentren und in Zusammenarbeit mit internationalen Forschungsorganisationen entwickelt Lilly neue Behandlungsansätze und Technologien, die dazu beitragen, die Gesundheit und Lebensqualität von Patienten zu verbessern. Dank intensiver wissenschaftlicher Forschung gehören die meisten Lilly-Medikamente zu den führenden ihrer Klasse. Eli Lilly and Company hat seinen Hauptsitz in Indianapolis, USA, und beschäftigt weltweit rund 38.000 Mitarbeiter in 125 Ländern. In Deutschland ist Lilly seit 1960 vertreten und beschäftigt heute etwa 1.000 Mitarbeiter.

Lilly gibt Antworten – in Form von Arzneimitteln, Informationen und Aufklärung – auf einige der dringlichsten Fragen in der Medizin.

Anmerkungen

• # Die Gesellschaften sind gesellschaftsrechtlich nicht, auch nicht als BGB-Gesellschaften, verbunden.
• * Nach Fachinformation sollen Patienten keine TIA/Schlaganfall in der Anamnese, kein erhöhtes Blutungsrisiko und keine sonstigen Kontraindikationen aufweisen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 60 kg sollte die tägliche Erhaltungsdosis von 10 mg auf 5 mg reduziert werden. Für Patienten ≥ 75 Jahre wird eine Efient®-Behandlung im Allgemeinen nicht empfohlen. Wenn nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abschätzung durch den verschreibenden Arzt die Behandlung eines Patienten dieser Altersgruppe für notwendig erachtet wird, sollte nach einer 60-mg-Aufsättigungsdosis eine reduzierte Erhaltungsdosis von 5 mg gegeben werden. Zu Kontraindikationen und zu Warnhinweisen, insbesondere zum Blutungsrisiko, siehe Efient®-Fachinformation, Stand Juli 2012.
• ** Prasugrel + ASS wies im Gesamtkollektiv der TRITON-TIMI-38-Studie ein signifikant erhöhtes Risiko für schwere Blutungen (Non-CABG und CABG) im Vergleich zu Clopidogrel + ASS auf.
• a In den „Guidelines on myocardial revaskularization“ (Wijns W et al. Eur Heart J 2012; 31: 2501–2555) erhielt Prasugrel über alle Indikationen, Clopidogrel-vorbehandelte Patienten und/oder unbekannte Koronaranatomie eingeschlossen, eine IIa-Empfehlung. Die Klasse-I-Empfehlung bezieht sich auf die hier genannte Patientengruppe.

Referenzen 

1. Steg G et al. Eur Heart J 2012; 33(20): 2569–2619
2. Hamm W et al. Eur Heart J 2011; 32: 2999–3054
3. Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007; 357: 2001–2015
4. Brandt JT et al. Am Heart J 2007; 153(1): 66.e9–16
5. Efient® Fachinformation, Stand Juli 2012
6. Wiviott SD et al. Circulation 2010; 122: 394–403
7. Wiviott SD et al. Lancet 2008; 371: 1353–1363
8. Montalescot et al. Lancet 2009; 373: 723–731
9. Wiviott SD et al. Circulation 2008; 118: 1626–1636
10. Smith PK et al. J Am Coll Cardiol. 2012; 60(5): 388–396
11. Zeymer U et al. Oral Presentation TCT, San Francisco, 08.11.2011
12. WebMD Medical Reference in Collaboration with the Cleveland Clinic. Heart Disease: Coronary Artery Disease. http://www.webmd.com/heart-disease/guide/heart-disease-coronary-artery-disease – Letzter Zugriff Oktober 2012

Quelle: Daiichi Sankyo Deutschland, 12.10.2012 (tB).