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Durchbruch in der CLL-Therapie

EU-Zulassung für Gazyvaro (Obinutuzumab)

Grenzach-Wyhlen (15. September 2014) – Die europäische Zulassungsbehörde EMA (European Medicines Agency) hat den monoklonalen Anti-CD20-Antikörper GazyvaroTM (Obinutuzumab) zur Erstlinientherapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) bei typischen Patienten mit Begleiterkrankungen zugelassen. Gazyvaro ist ein neuer Typ-II-Antikörper, der von Roche in der Phase-III-Studie CLL11 in Zusammenarbeit mit der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG) geprüft wurde. In Kombination mit Chlorambucil erzielte Gazyvaro erstmals eine hochsignifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu MabThera (Rituximab), dem bisherigen Therapiestandard für Non-Hodgkin-Lymphome und CLL1. Der Typ-II-Antikörper ist ein Medikament „Made in Germany“. Die klinische Erprobung wurde von der Universitätsklinik Köln geleitet. Gazyvaro wird im Roche Biotechnologie-Zentrum im bayerischen Penzberg entwickelt und produziert.

„Mit der CLL11-Studie konnte eine wesentliche Forschungslücke zur Therapie typischer CLL-Patienten geschlossen werden. Die Ergebnisse zeigen, dass auch CLL-Patienten mit Begleiterkrankungen von einer modernen Chemoimmuntherapie profitieren. Der neue Typ-II-Antikörper Gazyvaro erwies sich dabei gegenüber MabThera als deutlich überlegen und wird sich vermutlich als neuer Standard etablieren“, so Prof. Dr. Michael Hallek, Direktor der Klinik I für Innere Medizin der Universität Köln und des Centrums für Integrierte Onkologie Köln/Bonn sowie Leiter der DCLLSG. Die Behandlung mit Gazyvaro und Chlorambucil erzielte hochsignifikante klinische Resultate: Im Vergleich zu MabThera plus Chlorambucil verlängerte sich das PFS um fast ein Jahr (26,7 vs. 15,2 Monate; Hazard Ratio 0,39; 95 %-Konfidenzintervall 0,31-0,49; p < 0,001).

Beeindruckender Therapieerfolg bei typischen CLL-Patienten

Die Gabe des Antikörpers führte bei CLL-Patienten zu einer signifikanten Verbesserung PFS, Gesamtansprechen (ORR), Komplettremissionen (CR) und einer deutlichen Reduktion der minimalen Resterkrankung (MRD-Negativität). Zudem reduzierte Obinutuzumab das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod gegenüber der Kombination von Rituximab, dem bisherigen Therapiestandard für B-Zell-Lymphome, und Chlorambucil um 61 %.

Zentral waren die Ergebnisse der Stage-2-Analyse der Studie, in der die Kombination aus Gazyvaro und Chlorambucil mit MabThera plus Chlorambucil verglichen wurde. Unter Gazyvaro und Chlorambucil war nicht nur die Gesamtansprechrate mit 77,3 % vs. 65,7 % signifikant höher – wesentlich verbessert war auch die Qualität des Ansprechens. Für Komplettremissionen fand sich unter dem neuen Antikörper eine dreifach höhere Rate (20,7 % vs. 7,0 %). Der Anteil von Patienten mit nicht mehr nachweisbarer minimaler Resterkrankung wurde durch Obinutuzumab mehr als verzehnfacht (37,3 % vs. 3,3 %).

Gutes Verträglichkeitsprofil

Die Chemoimmuntherapie mit Gazyvaro war gut verträglich: Es zeigte sich kein klinisch relevanter Unterschied hinsichtlich der Häufigkeit von Neutropenien und Infektionen gegenüber MabThera plus Chlorambucil. Lediglich bei der ersten Gabe wurden häufiger infusionsbedingte Reaktionen vom Grad 3-4 beobachtet, die aber gut gehandhabt werden konnten. Zu erklären sind sie möglicherweise durch die höhere Wirksamkeit des Typ-IIAntikörpers: Gazyvaro zeichnet sich durch eine wesentlich stärker ausgeprägte Apoptoseinduktion und eine vermehrte Zytokin-Freisetzung aus.

Studiendesign CLL11-Studie

Die CLL11-Studie ist eine von Roche in Zusammenarbeit mit der DCLLSG initiierte und geführte internationale, dreiarmige Phase-III-Studie unter Teilnahme von 781 unbehandelten CLL-Patienten mit Begleiterkrankungen. Mit der Studie sollte geprüft werden, ob eine Chemoimmuntherapie mit Obinutuzumab nicht nur der reinen Chemotherapie mit Chlorambucil – bis dato der Standard bei diesen Patienten – überlegen ist, sondern auch einer Chemoimmuntherapie mit Rituximab und Chlorambucil. Um diese Frage zu beantworten, wurden in der Stage-2-Analyse im Head-to-Head-Vergleich 333 Patienten unter Gazyvaro plus Chlorambucil gegenüber 330 Patienten unter Rituximab plus Chlorambucil verglichen. Primärer Endpunkt war das PFS, als zentrale sekundäre Endpunkte waren die Gesamtansprechrate und die Rate an MRD-Negativität festgelegt worden.

Über Gazyvaro

Gazyvaro ist das weltweit erste Medikament, dem die FDA den Status „Therapiedurchbruch“ (Breakthrough Therapy) zuerkannte. Der neue monoklonale Typ-II-Antikörper zeigt durch Modifikation spezifischer Zuckermoleküle (Glycoengineering) eine bessere Wechselwirkung mit körpereigenen Immunzellen. Der Wirkmechanismus von Gazyvaro ist zweifach: Durch Bindung an das Antigen CD20 auf den Lymphom-Zellen löst der Antikörper direkt den Tod der Krebszelle aus. Außerdem verstärkt Gazyvaro die Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC). Immunzellen, die zusätzlich die B-Zellen bekämpfen, werden auf diesem Weg effektiv stimuliert. In einem breiten klinischen Studienprogramm wird Gazyvaro derzeit neben der CLL u.a. auch bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen (iNHL) und beim diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) untersucht.

„Made in Germany“

In enger Zusammenarbeit mit der weltweit führenden Deutschen CLL-Studiengruppe konnte Roche die klinische Wirksamkeit von Gazyvaro in der CLL nachweisen. Die komplexe gentechnische Entwicklung und Produktion findet im Roche-Biotechnologie-Zentrum in Penzberg/Oberbayern statt, einem der weltweit größten und wichtigsten Forschungs-, Entwicklungs- und Produktionszentren. Der Typ-II-Antikörper ist damit ein Medikament „Made in Germany“.

Abb. 1: Aufgrund modifizierter Zuckermoleküle (Glycoengineering) ist die Wechselwirkung des neuen Typ-II-Antikörpers mit dem körpereigenen Immunsystem verbessert. Der Antikörper bewirkt eine verbesserte ADCC und löst zugleich den direkten Zelltod aus. Abbildung: Roche Pharma

Literaturverweis

1. Goede, Valentin, et.al., New England Journal of Medicine 2014; 370 (12): 1101-10

Quelle: Roche Pharma, 15.09.2014 (tB).