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Ein Meilenstein in der Krebstherapie

Trastuzumab bei Mammakarzinom

München (4. Juli 2007) – Mit Trastuzumab (Herceptin®), dem ersten weltweit zugelassenen Antikörper zur Therapie eines soliden Tumors, hat eine neue Ära in der Krebstherapie begonnen. Das Präparat steht in Europa seit dem Jahr 2000 zur Behandlung des metastasierten, HER2‑positiven Mammakarzinoms zur Verfügung. Im Jahr 2006 folgte die Zulassung für die adjuvante Therapie des frühen Mammakarzinoms. Im Mai 2007 wurde Trastuzumab zusammen mit einem Aromatase‑Hemmstoff zugelassen ‑ die erste Kombination zweier zielgerichteter Therapien. Eine Übersicht der klinischen Erfolge gibt Prof. Eiermann, Rotkreuz Klinik, München anlässlich der Pressekonferenz „Innovationen in der Biomedizin".

Trastuzumab ist spezifisch gegen den HER2‑Rezeptor gerichtet, ein Rezeptor für Wachstumsfaktoren, der von etwa 25 bis 30 aller Mammakarzinome überexprimiert wird. Der rekombinante, humanisierte Antikörper wurde im Jahr 1992 entwickelt, nachdem es im Jahr 1985 gelungen war, das erste humane HER2‑Gen zu klonen und man im Jahr 1987 festgestellt hatte, dass HER2‑positive Mammakarzinome mit einer besonders schlechten Prognose assoziiert sind. Der monoklonale Antikörper gleicht einer „Präzisionswaffe", die gezielt nur bei HER2‑positiven Patientinnen eingesetzt wird, und hebt sich damit deutlich von der bis dahin üblichen „Schrotschuss"-(Chemo‑) Therapie ab, wie Professor Axel Ullrich, einer der beiden „Väter" von Trastuzumab, es formulierte. Der beispiellose Erfolg veranlasste die Entwicklung weiterer „targeted therapies" und läutete in der Onkologie nach fast 40‑jährigem Stillstand die Wende ein: Weg von der eher ungerichtet wirkenden Chemo­therapie hin zum Angriff auf molekular definierte Zielstrukturen.

Lebensverlängerung um 40 % beim metastasierten Mammakarzinom

Beim HER2‑überexprimierenden metastasierten Mamma­karzinom verlängert Trastuzumab plus Paclitaxel in der First­Line‑Therapie das Überleben der Patientinnen signifikant um 7 Monate, verglichen mit der Taxan‑Monotherapie. Dies entspricht einer Überlebensverlängerung um 40 % (von 18 auf 25 Monate) ‑ bei guter Verträglichkeit und einer gegenüber der alleinigen Chemotherapie kaum erhöhten Toxizität (Slamon DJ et al., NEJM 2001). Eine zweite randomisierte Phase‑III‑Studie prüfte die Kombination Trastuzumab plus Docetaxel versus Docetaxel allein, ebenfalls in der First Line, und konnte eine Überlebensverlängerung um 8,5 Monate dokumentieren (22,7 vs. 31,2 Monate; p=0,0325). Dieser Unterschied dürfte in der Praxis eher noch größer sein, da in der Studie 57 % der Docetaxel‑Monotherapie‑Patientinnen wegen Tumorprogredienz zur Kombinationstherapie mit Trastuzumab wechselten (Extra JM et al., ASCO 2005, Abstract 555). Nach mehr als 3 Jahren lebten noch 33 % der Patientinnen, die Trastuzumab erhalten hatten, aber nur noch 10 % der Frauen aus dem Chemotherapiearm.

Einsatz in der Adjuvanz: Sterberisiko um ein Drittel gesenkt

Besonders eindrucksvoll ist die Wirksamkeit von Trastuzumab bei HER2‑positivem Brustkrebs im Frühstadium, was in vier großen randomisierten Studien belegt werden konnte. In der randomisierten HERA‑Studie (HERceptin® Adjuvant), die weltweit (außer USA) durchgeführt wurde, erhielten 5.100 Frauen Trastuzumab adjuvant im Anschluss an das in den einzelnen Zentren übliche therapeutische Vorgehen oder wurden nur nachbeobachtet. Das Rezidivrisiko konnte durch die einjährige Behandlung um 36 % gesenkt werden (Hazard Ratio = 0,64). Das Risiko zu sterben wurde um 34 % gesenkt (HR = 0,66) (Smith IE et al., ASCO 2006, SPS23). Von den beiden amerikanischen Studien NSABP‑B31 und NCCTG‑N9831 wurden kürzlich die Ergebnisse einer gemeinsamen Zwischenanalyse nach fast dreijähriger Nachbeobachtungszeit präsentiert. Die insgesamt fast 4.000 Frauen hatten randomisiert als adjuvante Therapie entweder vier Zyklen Doxorubicin/Cyclophosphamid (AC), gefolgt von vier Zyklen Paclitaxel, erhalten oder vier Zyklen AC, gefolgt von vier Zyklen Paclitaxel plus ein Jahr lang Trastuzumab. Das Rezidivrisiko konnte durch Trastuzumab um 52 % gesenkt werden (HR=0,48; p<0,00001). Das Risiko zu sterben wurde um 35 % reduziert (Hazard Ratio = 0,65). Diese Daten sind umso beeindruckender, als nach der ersten, im Jahr 2005 veröffentlichten Zwischenanalyse 21 % der Patientinnen des Kontrollarms ohne Herceptin auf eigenen Wunsch ebenfalls Trastuzumab erhielten. Alle Frauen ‑ unabhängig von Alter, Lymphknoten‑ und Hormonstatus oder Tumorgröße ‑ profitieren von der Kombination (Perez et al., ASCO 2007, Abstract 512).

Erstmalige Kombination von zielgerichteten Therapien

Ausschlaggebend für die Zulassung von Trastuzumab für die Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit HER2‑ und hormonrezeptorpositivem, metastasierendem Brustkrebs waren die Ergebnisse der internationalen randomisierten Phase‑III­Studie TAnDEM, in die 208 Patientinnen aus 22 Ländern eingeschlossen waren. Durch zusätzliche Gabe von Trastuzumab zur Hormontherapie mit Anastrozol® wurde die mittlere progressionsfreie Überlebenszeit auf 4,8 Monate verdoppelt (Kaufuran, B. ESMO, Abstract no. LBA2, 2006). Die Gesamtansprechrate wurde von 6,8 auf 20,3 Prozent gesteigert (p = 0,018). Die Sicherheitsdaten waren in beiden Gruppen akzeptabel. Alle Patientinnen der Studie werden auch weiterhin auf eventuell spät auftretende Nebenwirkungen nachbeobachtet.

Fazit

Insgesamt liegen zu Trastuzumab inzwischen Erfahrungen bei mehr als 350.000 Patientinnen vor. Die überragende Wirksamkeit bei gleichzeitig sehr guter Verträglichkeit und hoher Sicherheit der Therapie hat in der Fachwelt einen begeisterten Optimismus ausgelöst. „Herceptin ist für mich Goldstandard ‑ sowohl im adjuvanten wie auch im metastasierten Setting", resümierte Prof. Eiermann. „Erstmals bietet sich jetzt die Chance, Frauen mit hoch aggressivem Brustkrebs tatsächlich heilen zu können."