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Eine große Studienlandschaft zeigt die hohe Wirksamkeit von Zoledronsäure

Basel, Schweiz (15. Mai 2008) – Zum Behandlungsregime bei Patienten mit Knochenmetastasen gehört neben der tumorspezifischen systemischen Therapie auch eine essenzielle knochenspezifische Therapie mit Bisphosphonaten. Da Bisphosphonate die Anzahl der Osteoklasten verringern, deren Adhäsion und Aktivität am Knochen reduzieren und direkt den metastasenbedingten Knochenabbau hemmen, sind sie in den geltenden Leitlinien zur Behandlung von Tumorpatienten gelistet.

Die Wirksamkeit einer Bisphosphonat-Therapie wird über die Reduktion von Skelettkomplikationen, zu denen pathologische Frakturen, Wirbelsäulenkompressionen, Bestrahlung, Operation am Knochen oder tumorinduzierte Hyperkalzämie zählen, definiert. Zoledronsäure (Zometa®) ist ein Amino-Bisphosphonat und bei Knochenmetastasen aller Tumoren zugelassen. In einer Vielzahl klinischer Studien demonstrierte Zoledronat seine Wirksamkeit bei Skelettkomplikationen.

Zoledronsäure ist zur Prävention von Skelettkomplikationenen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten Tumorerkrankungen sowie zur Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie zugelassen. In Deutschland werden tausende Patienten mit metastasiertem Mamma- oder Prostatakarzinom mit Zoledronsäure behandelt. Zoledronsäure ist zudem beim Multiplen Myelom sowie bei allen anderen Tumoren mit Knochenmetastasen zum Schutz vor Skelettkomplikationen essenziell im Therapieregime verankert.

Spezieller Wirkmechanismus auf Osteoklasten und Osteoblasten

Zoledronsäure lagert sich an die Knochenoberfläche an und sorgt durch seine sehr hohe Wirksamkeit für eine Stabilisierung des Knochens. Es bindet mit hoher Affinität an die Calcium-Phosphat-Kristalle der Knochenmatrix und wird von den aktiven Osteoklasten aufgenommen. Die aufgenommene Substanz interagiert mit der Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase (FPP), einem Enzym des lebensnotwendigen Mevalonatzyklus, und blockiert diesen Zyklus, wodurch die Osteoklasten absterben. Die Produkte dieses Stoffwechselweges sind essenziell für die Funktion der wichtigen Signalmoleküle in der Zelle. Eine Blockierung des Mevalonatzyklus führt somit unweigerlich zu einem Funktionsverlust der Osteoklasten und induziert letztlich deren Zelltod. Somit wird die Knochenresorption aufgrund der Abnahme der Osteoklastenzahl stark vermindert. Zoledronsäure greift zusätzlich auch in die Reifung der Osteoklasten ein; dadurch können sich die Vorläuferzellen nicht zu Osteoklasten ausdifferenzieren. Auf diese Weise wird zusätzlich die Knochenbilanz positiv beeinflusst, da weniger reife Osteoklasten zur Verfügung stehen.

Darüber hinaus hat Zoledronsäure eine effektive und durch Studien belegte Wirkung auf Os-teoblasten. Die Funktion von Osteoklasten und Osteoblasten ist aneinander gekoppelt. So steuern die Osteoklasten über Botenstoffe die Proliferation und Ausreifung der Osteoblasten. Werden die Osteoklasten durch Zoledronsäure gehemmt, verhindert dies auch die Reifung von Osteoblasten. Zoledronsäure bewirkt somit eine Unterbrechung des Circulus vitiosus zwischen Knochenabbau und Tumorprogression.

Starke Wirksamkeit bei allen Tumoren

Zoledronsäure verringerte im Vergleich zu Plazebo bei Patientinnen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen die Anzahl der jährlichen Skelettkomplikationen von 1,1 (Plazebo) auf 0,63 und damit um 41 Prozent (p = 0,019).[1] Die hohe Wirksamkeit von Zoledronsäure bestätigte sich nicht nur im Vergleich mit Plazebo, sondern auch in einer randomisierten, doppelblinden Vergleichsstudie mit dem Bisphosphonat Pamidronat. Die Studie wurde bei Patienten mit Mammakarzinom bzw. Multiplem Myelom durchgeführt. Das relative Risiko für eine Skelettkomplikation wurde unter Zoledronsäure um insgesamt 20 Prozent reduziert. Kam es zu einer Skelettkomplikation, trat diese im Median signifikant später auf, unter Pamidronat nach 174 Tagen, unter Zoledronsäure nach 310 Tagen.[2] In einer weiteren Untersuchung bei Tumorpatienten mit verschiedenen Entitäten erreichte Zoledronsäure eine deutliche Schmerzreduktion. Innerhalb von 2 Wochen hatte sich die Schmerzintensität bereits signifikant vermindert (p < 0,0001) und erreichte nach 8 Wochen ein stabiles Plateau mit einer relativen Schmerzreduktion um 37 Prozent.[3]

Beim Prostatakarzinom kommt es vor allem zur Ausbildung von osteoblastischen Knochenmetastasen. Bislang bewies einzig die Zoledronsäure bei osteoblastischen Metastasen eine wirksame Reduktion von Skelettkomplikationen: In einer plazebokontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit Prostatakarzinom und Knochenmetastasen lag die Rate der Skelettkomplikationen bei den mit Zoledronsäure behandelten Patienten deutlich niedriger (p = 0,021). Der Zeitraum bis zum Auftreten der ersten Skelettkomplikation betrug 488 Tage unter Zometa vs. 321 Tagen unter Plazebo (p = 0,009). Auch Patienten mit bereits vorangegangenen Skelettkomplikationen profitierten von der Behandlung – ihr Risiko wurde im Vergleich zu Plazebo um 40 Prozent reduziert.[4]

Im Gegensatz zu Zoledronsäure erwies sich das ältere Bisphosphonat Pamidronat als nicht wirksam zur Prävention von Skelettkomplikationen bei osteoblastischen Metastasen. Im Vergleich zu Plazebo war die Anzahl der Patienten mit Skelettkomplikationen in beiden Gruppen vergleichbar[5].

Bislang ist Zoledronsäure das einzige Amino-Bisphosphonat, das evidenzbasiert eine effektive klinische Wirkung bei osteolytischen als auch bei osteoblastischen Metastasen zeigt.

Hinweise auf weitere potenzielle Vorteile von Zoledronsäure

Untersuchungen zeigen, dass Zoledronsäure neben der Wiederherstellung des Knochenstoffwechsels auch noch weitere Eigenschaften aufweist. In einer plazebokontrollierten, randomisierten Studie wurden 94 Patienten mit Multiplem Myelom eingeschlossen. Einer der Endpunkte war das Gesamtüberleben nach 5 Jahren. Es betrug unter Zoledronsäure 80 Prozent, in der Kontrollgruppe nur 46 Prozent (p < 0,01) und bestätigte damit Hinweise aus früheren Untersuchungen.[6]

Auch der antitumoröse Effekt von Zoledronsäure ist Gegenstand von mehreren Untersuchungen. So wird in der offen geführten, multizentrischen ZEUS-Studie ermittelt, inwieweit Patienten mit metastasenfreiem Prostatakarzinom von einer Zoledronsäure-Therapie profitieren. In einer Phase-II-Studie untersuchten Rack et al. die Wirkung von Zoledronsäure bei persistierenden isolierten Tumorzellen im Knochenmark von Mammakarzinom-Patientinnen. Insgesamt wurden 31 Patientinnen mit isolierten Tumorzellen über eine Therapiedauer von 6 Monaten mit Zoledronsäure behandelt. Nach der Therapie waren 27 Patientinnen (87 Prozent) tumorzellfrei (p < 0,0001). Die Ergebnisse demonstrieren eine potenzielle antineoplastische Wirkung der Zoledronsäure bei persistierenden isolierte Tumorzellen im Knochenmark, was insofern bemerkenswert ist, da sich diese Zellen im Ruhestadium befinden und von der konventionellen Chemotherapie nicht erfasst werden.[7]

Der frühzeitige Einsatz von Zoledronsäure wird schon seit Längerem diskutiert. Mystakidou und Kollegen lieferten einen weiteren Hinweis auf die präventive Wirkung von Zoledronsäure bei 40 Patienten mit soliden Tumoren, die noch keine Knochenmetastase hatten. Nach 12 Monaten waren 60 Prozent der Patienten, die Zoledronsäure erhielten, noch immer metastasenfrei im Vergleich zu nur 10 Prozent in der Kontrollgruppe (p < 0,0005). 18 Monate nach Therapiebeginn waren es immer noch 20 Prozent vs. 5 Prozent (p < 0,0002).[8] Die Ergebnisse lassen positive Rückschlüsse auf die frühzeitige Gabe von Zoledronsäure zu. Weitere Untersuchungen müssen zeigen, ob die Zahlen in validen klinischen Studien auch bei einer größeren Patientenzahl bestätigt werden.

Ebenso diskutiert wird die Wirkung von Zoledronsäure bei Knochendichteverlust, der bei der Krebstherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom beobachtet wird. Die American Society of Clinical Oncology als auch die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie empfehlen prinzipiell bei Frauen mit entsprechender Therapie den Einsatz von Bisphosphonaten zur Verhinderung eines Therapie-induzierten Knochendichteverlusts. Die ABCSG-12-Studie untersucht derzeit in einer Phase-III-Studie mit prämenopausalen Patientinnen mit hormonsensiblen Tumoren, inwieweit Zoledronsäure den Verlust an Knochenmasse verhindern kann.

Über Zometa

Zometa (Zoledronsäure) ist ein hochpotentes Amino-Bisphosphonat und zur Behandlung von Knochenmetastasen bei allen Tumorentitäten zugelassen. Es reduziert Skelettkomplikationen und damit einhergehende Schmerzen bei allen soliden Tumoren und ermöglicht damit betroffenen Patienten eine höhere Lebensqualität. Zometa ist zur Prävention skelettbezogener Komplikationen, wie pathologische Frakturen, Wirbelsäulenkompressionen, Bestrahlung oder Operation bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten Tumorerkrankungen bei allen Tumorentitäten zugelassen. Es wird zudem zur Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie eingesetzt.

Homepage: www.zometa.de, Patientenwebsite: www.knochenstark.de

[1] Kohno N, et al. J Clin Oncol 2005;23:1859-1866

[2] Rosen LS, et al. Cancer 2004;100: 36-43

[3] Kretzschmar A, et al. Proc ESMO 2004, 848a

[4] Saad F, et al. J Nat Can Insti 2004;96: 879-882

[5] Small et al. JCO 2003;21: 4277-4284

[6] Avilés A, et al. Medical Oncology 2007;24: 227-230

[7] Rack B, et al. Dtsch Med Wochenschr 2008;133: 285-289

[8] Mystakidou K, et al. Medical Oncology 2005;22: 195-201