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Eine Klasse für sich

TNF-α-Inhibitoren zeigen Unterschiede in der Immunogenität

Berlin (26. April 2012) – Die Wirksamkeit und Sicherheit der TNF-α-Inhibitoren in der Behandlung der Rheumatoiden Arthritis (RA) und anderer entzündlich-rheumatischer Erkrankungen ist nach über zwölf Jahren Einsatz in der Praxis gut dokumentiert. Während die meisten TNF-α-Inhibitoren auf monoklonalen Antikörpern basieren, ist Etanercept (Enbrel®) bis heute das einzige humane lösliche TNF-α-Rezeptorfusionsprotein, dessen Bindungsdomänen für TNF-α weitgehend denen der natürlicherweise im Körper vorkommenden TNF-α-Rezeptoren entsprechen. Vermutlich ist aus diesem Grund der Wirkstoff nicht mit der Bildung neutralisierender Antikörper assoziiert.1 Während einer Presseveranstaltung in Berlin erläuterte Privatdozent Dr. med. Peter Willeke, Münster, die wissenschaftlichen Hintergründe zur Immunogenität von therapeutischen Proteinen sowie zur Entstehung von Anti-Drug-Antikörpern und den daraus resultierenden Konsequenzen für die therapeutische Praxis.

Jedes Fremdprotein, das in den Körper gelangt, besitzt ein immunogenes Potenzial – so auch therapeutische Proteine wie die TNF-α-Antagonisten. Das Ausmaß der Immunogenität ist von verschiedenen Faktoren abhängig, zum Beispiel von der Molekülgröße, der chemischen Struktur, aber auch von der Applikationsart, der Kombinationstherapie mit einem DMARD und von individuellen Faktoren, die von Patient zu Patient variieren können. „Gemeinsam ist allen TNF-α-Inhibitoren, dass sie den Entzündungsmediator TNF-α binden und ihn dadurch ausschalten. Obwohl alle diese Wirkstoffe die gleiche Funktion ausüben, unterscheiden sie sich in ihrer Molekülstruktur, in ihrem Wirkmechanismus und ihrem pharmakologischen Profil. Daraus resultieren auch Unterschiede in ihren immunogenen Eigenschaften“, erklärte Willeke.

Im Allgemeinen besitzen humane therapeutische Proteine (wie monoklonale Antikörper oder Rezeptorfusionsproteine) eine geringere Immunogenität als murine oder chimäre Proteine. Etanercept ist ein rekombinantes, humanes lösliches TNF-α-Rezeptorfusionsprotein, das gentechnologisch in Ovarialzelllinien des chinesischen Hamsters hergestellt wird. Die Bindungsdomänen von Etanercept entsprechen weitgehend denen der natürlicherweise im Körper vorkommenden TNF-α-Rezeptoren. Etanercept ist nicht mit der Bildung neutralisierender Antikörper assoziiert.1 Es scheint keinen Zusammenhang zwischen dem Auftreten von nicht neutralisierenden Antikörpern und dem klinischen Ansprechen zu bestehen.1

Anti-Drug-Antikörper

Jedes Fremdprotein – so auch therapeutische Proteine wie die TNF-α-Inhibitoren – können je nach immunogenem Potenzial die Bildung von Antikörpern induzieren. Bei Antikörpern, die gegen einen Wirkstoff gerichtet sind, spricht man von Anti-Drug-Antikörpern (ADA). Sie können die Wirksamkeit des Medikamentes vermindern, indem sie zum Beispiel durch Komplexbildung die Elimination des Wirkstoffs aus dem Körper beschleunigen.2 ADA können darüber hinaus Nebenwirkungen hervorrufen, die auf allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen beruhen. Ebenso können sie eine Immunantwort auslösen, die zu einer Autoimmunität führen kann. 3

Die mutmaßlichen immunogenen Strukturen für die Anti-Drug-Antikörperbildung unterscheiden sich zwischen den einzelnen monoklonalen Antikörpern. Bei Infliximab bestehen diese wahrscheinlich aus Epitopen auf der Gerüstregion des murinen Teils des Fab-Fragments, bei Certolizumab aus murinen Epitopen in der Antigenbindungsstelle des Fab-Fragments, bei Adalimumab und Golimumab aus Idiotypen der variablen Region des Fab-Fragments.4 Wenn die Anti-Drug-Antikörper-Bindung die Bindungsstelle für TNF blockiert, spricht man von neutralisierenden Antikörpern, da diese die Wirksamkeit vermindern können. Bei Etanercept liegt die primäre immunogene Struktur für die Anti-Drug-Antikörper-Bindung in der Gelenkregion zwischen der extrazellulären Domäne des TNFRezeptors und dem Fc-Teil.4 Die Blockierung der TNF-α-Bindungsstelle durch Anti-Drug-Antikörper und eine damit verbundene Neutralisierung der Wirkung ist daher unwahrscheinlich.

Klinische Relevanz von Anti-Drug-Antikörpern

„Anti-Drug-Antikörper können den Wirkstoff-Serumspiegel senken. In klinischen Studien sind die Serumspiegel der Patienten umso niedriger, je höher der Anti-Drug-Antikörpertiter ist. Die Reduktion der klinischen Effekte durch das Auftreten von Anti-Drug-Antikörpern kann sich bereits wenige Wochen nach Therapiebeginn zeigen“, sagte Willeke. In mehreren klinischen Studien zu Etanercept, Infliximab und Adalimumab wurde untersucht, ob das Auftreten von Anti-Drug-Antikörpern mit einer verminderten Wirksamkeit dieser TNF-α-Inhibitoren verbunden ist. Sowohl für Infliximab als auch für Adalimumab gibt es Hinweise auf eine Korrelation zwischen dem Auftreten von Anti-Drug-Antikörpern und einem Verlust der Wirksamkeit der TNF-α-Therapie bei den untersuchten Patienten. „Für Etanercept ist diese Korrelation bislang nicht nachzuweisen“, so Willeke.5,6,7 Allerdings variierten je nach verwendeter Messmethode, untersuchtem Patientenkollektiv, Erkrankung und Komedikation die Häufigkeit des Auftretens von Anti-Drug-Antikörpern.

„Bei Etanercept scheint kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Antikörpern und dem klinischen Ansprechen zu bestehen. Studien dokumentieren, dass die Anzahl der Patienten mit Anti-Drug-Antikörpern bei Etanercept gering ist und dass keiner der nachgewiesenen Antikörper neutralisierend wirkte“, berichtete Willeke.1

Quellen 

1. Fachinformation Enbrel®, Stand August 2011
2. Wolbink GJ et al. Dealing with immunogenicity of biologicals: assessment and clinical relevance. Curr Opin Rheumatol 2009;21:211-215
3. Schellekens H. Immunogenicity of therapeutic proteins: clinical implications and future prospects. Clin Ther 2002;24(11):1720-40
4. Bendtzen K et al. Individual medicine in inflammatory bowel disease: monitoring bioavailability, pharmacokinetics and immunogenicity of anti-tumour necrosis factor-alpha antibodies. Scand J Gastroenterol 2009;44:774-781
5. Dore RK et al. The immunogenicity, safety, and efficacy of etanercept liquid administered once weekly in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp. Rheumatol 2007;25(1):40-46
6. de Vries MK et al. Immunogenicity does not influence treatment with etanercept in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2009;68(4):531-535
7. Arends S et al. The formation of autoantibodies and antibodies to TNF-α blocking agents in relation to clinical response in patients with ankylosing spondylitis. Clin Exp Rheumatol 2010;28(5):661-668

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Pfizer erforscht und entwickelt mit weltweit über 100.000 Mitarbeitern moderne Arzneimittel für alle Lebensphasen von Mensch und Tier. Mit einem der höchsten Forschungsetats der Branche setzt der Weltmarktführer mit Hauptsitz in New York neue Standards in Therapiegebieten wie Krebs, Entzündungskrankheiten, Schmerz oder bei Impfstoffen. Pfizer erzielte im Geschäftsjahr 2011 weltweit einen Umsatz von 67,4 Milliarden US-Dollar.

In Deutschland beschäftigt Pfizer derzeit rund 3.200 Mitarbeiter an vier Standorten: Berlin, Freiburg, lllertissen und Karlsruhe.

Quelle: Presseveranstaltung der Firma Pfizer Pharma zum Thema "Eine Klasse für sich. Klasse 1: Immunogenität der Biologika" am 26.04.2012 in Berlin (tB).