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Deutscher Krebskongress 2010

Erbitux plus FOLFIRI verlängert Gesamtüberleben signifikant bei mCRC-Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren

Berlin (26. Februar 2010) – Beim 29. Deutschen Krebskongress in Berlin wurden im Rahmen des Symposiums „Herausforderungen in der individualisierten Therapie des mCRC“ der Merck Serono GmbH die neuesten Daten zu Erbitux® (Cetuximab) in der Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC) vom KRAS-Wildtyp vorgestellt. Im aktuellen Follow-Up der randomisierten Phase-III-Studie CRYSTAL konnte erstmals eine signifikante Überlebensverlängerung in der Erstlinientherapie des mCRC bei KRAS-Wildtyp-Tumoren durch einen EGFR-Antikörper erreicht werden. Ein besonderer Schwerpunkt des Symposiums waren Biomarker in der personalisierten Therapie des mCRC, die Auskunft darüber geben können, ob ein Patient von einer Therapie mit Erbitux profitieren kann oder nicht. Neue Auswertungen der CRYSTAL-Studie zeigen, dass der potenzielle weitere Biomarker BRAF, anders als KRAS, keine Vorhersage über die Wirksamkeit von Erbitux in der mCRC-Therapie erlaubt. Damit ist KRAS derzeit der einzige validierte prädiktive Biomarker für die personalisierte Therapie des mCRC mit Erbitux.

Auf die zunehmende Bedeutung von Biomarkern in der Krebstherapie ging Professor Carsten Bokemeyer, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, während seines einleitenden Vortrages im Rahmen des Symposiums ein. Mit KRAS steht erstmals ein validierter prädiktiver Biomarker für ein Ansprechen auf die Therapie mit Erbitux beim mCRC zur Verfügung.1 Aktuelle Daten des erweiterten Follow-Up der randomisierten Phase-III-Studie CRYSTAL belegen für mCRC-Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren einen signifikanten Überlebensvorteil unter der Therapie mit Erbitux plus Standardchemotherapie FOLFIRI gegenüber einer alleinigen Chemotherapie.2 Die neuesten Daten zum Gesamtüberleben, die Professor Heinz-Josef Lenz, USC Norris Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, vorstellte, basieren auf 89 Prozent der Studienpopulation (n = 1063) im Vergleich zu 45 Prozent bei der initialen Auswertung (n = 540). Das mediane Gesamtüberleben wurde durch Erbitux in Kombination mit FOLFIRI signifikant auf 23,5 Monate verlängert verglichen mit 20,0 Monaten im Kontrollarm (HR 0,796; p = 0,0093). Weiterhin reduzierte sich das Progressionsrisiko signifikant um 30,4 Prozent (HR 0,696; p = 0,0012) und die Chance auf ein Ansprechen erhöhte sich signifikant auf 57,3 Prozent bei Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren, die Erbitux plus FOLFIRI erhalten hatten, gegenüber 39,7 Prozent im Kontrollarm (OR 2,0693; p < 0,0001).2 Die konsistent hohe Wirksamkeit von Erbitux in der Erstlinientherapie des mCRC wird auch durch die aktuelle Auswertung des Follow-Up der randomisierten Phase-II-Studie OPUS bestätigt, die Erbitux in Kombination mit der Standardchemotherapie FOLFOX4 mit alleiniger Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom verglich. Die Erstlinientherapie mit Erbitux plus FOLFOX4 reduzierte das Progressionsrisiko bei Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren signifikant um 43,3 Prozent (HR 0,567; p = 0,0064) und verdoppelt die Chance auf ein Ansprechen annähernd gegenüber einer alleinigen Chemotherapie (57,3 Prozent vs. 34,0 Prozent; OR 2,5512; p = 0,0027). Das Gesamtüberleben lag unter Erbitux plus FOLFOX4 bei 22,8 Monaten und bei 18,5 Monaten im Kontrollarm (HR 0,855; p = 0,3854).3 Eine aktuelle Metaanalyse der CRYSTAL- und OPUS-Studie untersuchte das Gesamtüberleben, das progressionsfreie Überleben und die Ansprechrate in der kombinierten Patientenpopulation mit KRAS-Wildtyp-Tumoren aus beiden Studien (n = 845). Die Analyse zeigte eine signifikante Reduktion des Mortalitätsrisikos um 19 Prozent (HR 0,81; p = 0,0062) bei Patienten, die Erbitux in Kombination mit Standardchemotherapie erhalten hatten, im Vergleich zu Patienten im Kontrollarm. Außerdem verringerte Erbitux plus Standardchemotherapie signifikant das Progressionsrisiko um 34 Prozent (HR 0,66; p < 0,0001), während die Chance auf ein Ansprechen annähernd verdoppelt wurde (57,3 Prozent vs. 38,5 Prozent; OR 2,16; p < 0,0001) im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie.4

Bei der Therapie des mCRC gelten hohe Ansprechraten als entscheidendes Behandlungsziel, da die Verkleinerung des Tumors sowohl zu einer Symptomlinderung führt, als auch die Chance auf eine kurative Resektion erhöhen kann.5 In der randomisierten Phase-II-Studie CELIM wurde die neoadjuvante Therapie mit Erbitux plus FOLFOX6 oder Erbitux plus FOLFIRI bei mCRC-Patienten mit primär inoperablen Lebermetastasen untersucht. PD Dr. Gunnar Folprecht vom Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden, Studienleiter der CELIM-Studie, stellte die aktuellen Ergebnisse der retrospektiv durchgeführten, verblindeten Auswertung von CT- und MRT-Bildern durch Chirurgen vor. Durch Erbitux in Kombination mit Chemotherapie erhöhte sich der Anteil an Patienten mit KRAS-Wildtyp, deren Tumoren am Ende der Studie als operabel eingestuft werden konnten, signifikant auf 60 Prozent (32 Prozent zu Studienbeginn, p<0,0001).6 Die Ergebnisse belegen den deutlichen klinischen Nutzen hoher Ansprechraten und zeigen, dass durch Erbitux in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie die Chance auf eine kurative R0-Resektion bei Patienten mit metastasierten kolorektalen KRAS-Wildtyp-Tumoren signifikant erhöht werden kann.

Derzeit werden potenzielle weitere Biomarker beim mCRC in klinischen Studien untersucht. Allerdings bleibt KRAS derzeit der einzige klinisch relevante prädiktive Biomarker für eine Therapie mit Erbitux in dieser Indikation. In seinem Vortrag machte Dr. Dirk Arnold, Martin-Luther-Universität, Halle/Saale, deutlich, dass es mit Hilfe des KRAS-Status schon heute möglich ist zu bestimmen, welche Patienten von einer Therapie mit Erbitux profitieren können. Zukünftig könnten molekulare Marker wie KRAS auch Entscheidungen hinsichtlich der Therapieintensität beeinflussen, so Dr. Arnold weiter.

Abschließend betonte Professor Claus-Henning Köhne, Klinikum Oldenburg, die Notwendigkeit effektiver Therapiestrategien bei unterschiedlichen klinischen Ausgangssituationen von mCRC-Patienten. Die zielgerichtete Therapie mit Erbitux und die Bestimmung des KRAS-Mutationsstatus beim mCRC ermöglichen eine personalisierte Behandlung, wodurch die Therapieergebnisse deutlich verbessert und unnötige Nebenwirkungen vermieden werden können.

Referenzen

1. Van Cutsem E, Tejpar S. Targ Oncol 2008;3:223–225.

2. Van Cutsem E, et al. ASCO GI Congress 2010. Abstract No: 281.

3. Bokemeyer C, et al. ASCO GI Congress 2010. Abstract No: 428.

4. Koehne C, et al. ASCO GI Congress 2010. Abstract No: 406

Mehr Informationen über Darmkrebs und Kopf-Hals-Tumoren finden Sie unter www.globalcancernews.com  

Über Erbitux

Erbitux ist der erste monoklonale Antikörper vom Typ IgG1, der hochwirksam und gezielt den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) blockiert. Als monoklonaler Antikörper unterscheidet sich Erbitux in seiner Wirkweise von nicht selektiven Standardchemotherapien dadurch, dass er spezifisch an den EGFR bindet. Durch diese Bindung werden die Aktivierung des Rezeptors und das nachgeschaltete Signalleitungssystem gehemmt, wodurch sowohl die Invasion der Tumorzellen in gesundes Gewebe als auch die Ausbreitung der Tumore in neue Körperregionen (Metastasierung) vermindert werden. Darüber hinaus wird angenommen, dass es die Fähigkeit der Tumorzellen, die durch Chemo- und Strahlentherapie verursachten Schäden zu reparieren, sowie die Ausbildung neuer Blutgefäße in den Tumoren verringert, was zu einer generellen Hemmung des Tumorwachstums zu führen scheint.

Als häufigste Nebenwirkung tritt bei Behandlung mit Erbitux ein akneartiger Hautausschlag auf, der wiederum mit einem guten Ansprechen auf die Therapie zu korrelieren scheint. Bei etwa fünf Prozent aller Patienten können unter der Behandlung mit Erbitux Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten; etwa die Hälfte dieser Reaktionen ist schwerwiegend.

Erbitux ist bereits in 77 Ländern zugelassen. Es ist für die Behandlung des Kolorektalkarzinoms in 77 Ländern zugelassen und für die Behandlung von Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses (SCCHN) in 72 Ländern:

• Dezember 2003 (Schweiz), Februar 2004 (USA), Juni 2004 (EU), gefolgt von weiteren Ländern: Zulassung für die Kombinationsbehandlung mit Irinotecan bei Patienten mit EGFRexprimierendem, metastasiertem Kolorektalkarzinom, die auf eine vorherige irinotecanhaltige Therapie nicht mehr ansprachen. Zudem kann Erbitux in weiteren Ländern auch als Monotherapie eingesetzt werden.
• April 2006 (EU), gefolgt von weiteren Ländern: Zulassung für die Kombinationsbehandlung mit einer Strahlentherapie von lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses (SCCHN). In weiteren Ländern ist Erbitux auch als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierten und/oder metastasierten Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses zugelassen, die auf eine vorherige Chemotherapie nicht mehr angesprochen haben.
• Juli 2008 (EU): Ausweitung der Zulassung auf die Behandlung von Patienten mit EGFR-(epidermal growth factor receptor)-exprimierendem, metastasiertem kolorektalen Karzinom mit KRAS-Wildtyp-Tumoren in Kombination mit Chemotherapie. Darüber hinaus kann Erbitux auch als Monotherapie für Patienten, die auf eine vorausgegangene oxaliplatin- und irinotecanbasierte Chemotherapie nicht angesprochen hatten und die eine Intoleranz gegen Irinotecan aufweisen.
• Juli 2008 (Japan): Zulassung für eine Kombinationstherapie mit Irinotecan bei Patienten mit EGFR-exprimierendem, metastasiertem kolorektalen Karzinom, die auf eine vorausgegangene irinotecanbasierte Therapie nicht angesprochen hatten.
• November 2008 (EU): Ausweitung der Zulassung auf die Kombinationsbehandlung mit einer platinbasierten Standardchemotherapie bei Patienten mit rezidivierten und/oder metastasierten Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses.

Merck hat die Vermarktungsrechte für Erbitux außerhalb der USA und Kanada 1998 in Lizenz von ImClone Systems, einer hundertprozentigen Tochter von Eli Lilly and Company erworben. In Japan wird Erbitux gemeinsam von ImClone Systems, Bristol-Myers Squibb Company und Merck entwickelt und vermarktet. Merck hat sich dem Ziel einer Förderung der Onkologie-Therapie verschrieben und untersucht derzeit neuartige therapeutische Ansätze in hoch spezifischen Bereichen, beispielsweise die Anwendung von Erbitux bei Kolorektalkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses sowie nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom. Außerdem hat Merck die Rechte an der Krebstherapie UFT® (Tegafur uracil) erworben – einer oralen Chemotherapie, die mit Folinsäure (FA) zur Erstlinientherapie von metastasierten Kolorektalkarzinomen eingesetzt wird.

Merck KGaA untersucht außerdem neben anderen Krebstherapien die Anwendung von Stimuvax (liposomaler Krebsimpfstoff BLP25) in der Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms. Im September 2004 hat dieser Impfstoff von der FDA den Fast-Track-Status erhalten. Merck hat die weltweiten Exklusiv-Lizenzrechte von Oncothyreon Inc., Seattle, Washington, USA erworben. Zudem entwickelt Merck Cilengitide, der erste einer neuen Gruppe von experimentellen Krebstherapien, der sogenannten Integrininhibitoren, der die Phase III in der Entwicklung erreicht hat. Momentan wird der Einsatz von Cilengitide in der Behandlung von Glioblastomen, SCCHN und NSCLC untersucht. Man nimmt an, dass Integrininhibitoren über Angriffspunkte im Tumor und dessen Blutgefäßen wirken.

Die Merck Serono GmbH ist eine eigenständige Tochtergesellschaft der Merck-Gruppe mit Sitz in Darmstadt. Das Unternehmen ist im Januar 2010 aus der Fusion der Merck Pharma GmbH und der Serono GmbH hervorgegangen. Innerhalb der Sparte Merck Serono ist die Merck Serono GmbH für Marketing und Vertrieb von verschreibungspflichtigen Originalarzneimitteln in Deutschland verantwortlich.

Merck Serono

Merck Serono ist die Sparte von Merck für verschreibungspflichtige Originalarzneimittel mit Hauptsitz in Genf, Schweiz. Merck Serono erforscht, entwickelt, produziert und vermarktet sowohl innovative Biopharmazeutika als auch Medikamente aus kleinen Molekülen, um Patienten bei Erkrankungen mit hohem therapeutischen Bedarf zu helfen. In Nordamerika (Vereinigte Staaten und Kanada) werden die Geschäfte unter dem Namen EMD Serono geführt. Merck Serono verfügt über führende Marken, die Patienten bei Krebs, Multipler Sklerose, Unfruchtbarkeit sowie metabolischen und kardiometabolischen Erkrankungen zugute kommen. Mit jährlichen F&E-Investitionen in Höhe von 1 Mrd. € engagiert sich Merck Serono für den Ausbau des Geschäftes in Therapiebereichen mit hohem Spezialisierungsgrad, wie z. B. Neurologie und Onkologie, aber auch in neuen Therapiebereichen, die sich potenziell aus der eigenen Forschung und Entwicklung im Bereich Autoimmun- und Entzündungserkrankungen ergeben können.

Merck

Merck ist ein weltweit tätiges Pharma- und Chemieunternehmen mit Gesamterlösen von 7,7 Mrd € im Jahr 2009, einer Geschichte, die 1668 begann, und einer Zukunft, die rund 33.000 Mitarbeiter in 61 Ländern gestalten. Innovationen unternehmerisch denkender und handelnder Mitarbeiter charakterisieren den Erfolg. Merck bündelt die operativen Tätigkeiten unter dem Dach der Merck KGaA, an der die Familie Merck mittelbar zu rund 70 Prozent und freie Aktionäre zu rund 30 Prozent beteiligt sind. 1917 wurde die einstige US-Tochtergesellschaft Merck & Co. enteignet und ist seitdem ein von der Merck-Gruppe vollständig unabhängiges Unternehmen.

Quelle: Symposium der Firma Merck Serono beim 29. Deutschen Krebskongress zum Thema „Herausforderungen in der individualisierten Therapie des mCRC“ am 26.02.2010 in Berlin (IntraMedic) (tB).