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Erfahrungen und neue Perspektiven mit Aflibercept

EYLEA® jetzt auch bei Makulaödem infolge von ZVV zugelassen

• Bisher sehr gute klinische Erfahrungen bei der Therapie der nAMD mit EYLEA®
• Studie zeigt: Verbesserungspotenzial bei bisheriger Versorgung der nAMD-Patienten

Berlin (19. September 2013) – Im August 2013 erhielt EYLEA® (Aflibercept) aufgrund der guten Studienresultate von der Europäischen Kommission die Zulassung zur Behandlung einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines Makulaödems infolge eines retinalen Zentralvenenverschlusses (ZVV) bei Erwachsenen. In den 2 Phase-III-Studien „COPERNICUS“ und „GALILEO“ konnte gezeigt werden, dass 24 Wochen nach Beginn einer 4-wöchentlichen intravitrealen Aflibercept-Therapie 56 % bzw. 60 % der Patienten eine signifikante Visusverbesserung um mindestens drei Buchstabenreihen hatten, während dieses nur bei 12 % bzw. 22 % der unbehandelten Patienten der Fall war (primärer Endpunkt der Studien).1,2 „Im gleichen Zeitraum nahm die zentrale Netzhautdicke in den mit Aflibercept behandelten Gruppen signifikant ab“, erklärte Professor Dr. med. Stefan Dithmar, geschäftsführender Oberarzt der Universitäts-Augenklinik Heidelberg, anlässlich einer Fach-Pressekonferenz in Berlin.

Der Zentralvenenverschluss macht sich meist durch ein Makulaödem bemerkbar, das mit Zerrbildern und einer Abnahme des zentralen Sehvermögens einhergeht. Der Befund korreliert mit der Schwere des Zentralvenenverschlusses. „An der Pathogenese des Visusbeeinträchtigenden Makulaödems und der ischämischen Komplikationen ist der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) wesentlich beteiligt. Dieser liegt beim ZVV in besonders hohen Konzentrationen vor. Aflibercept senkt effektiv den intraokularen VEGFSpiegel“, so Professor Dithmar.

Im Rahmen der Zulassungs-Studien erfolgte nach 24 Wochen ein Wechsel von 4-wöchentlichen intravitrealen Aflibercept-Injektionen auf ein bedarfsorientiertes Behandlungsschema PRN (pro-re-nata), indem nur bei Vorliegen definierter Wiederbehandlungskriterien (Krankheitsaktivität) therapiert wurde. Diese Kriterien waren: 1. Anstieg der Netzhautdicke (OCT) im Vergleich zur niedrigsten vorhergehenden Messung von > 50 μm, 2. neue oder persistierende zystische Veränderungen der Netzhaut oder subretinale Flüssigkeitsansammlungen (OCT) oder ein persistierendes diffuses Ödem ≥ 250 μm im zentralen Subfeld des OCT, 3. Verlust von ≥ 5 Buchstaben im Vergleich zur besten vorangegangenen Messung in Verbindung mit jeglichem Anstieg der Netzhautdicke (OCT) und 4. Anstieg der Sehschärfe von ≥ 5 Buchstaben zwischen der aktuellen und der letzten Visite.

Möglicher Vorteil durch frühen Behandlungsbeginn

Die funktionellen und anatomischen Verbesserungen, die mit monatlicher Dosierung im Anfangsbehandlungszeitraum der Studien „COPERNICUS“ und „GALILEO“ erreicht wurden, konnten jedoch nach dem Wechsel auf eine PRN-Dosierung in Woche 24 bis 52 nicht gänzlich erhalten werden. Die gleiche PRN-Dosierung mit zusätzlich reduziertem Monitoring führte ab der 52. Woche bis zum Studienende zu einem weiteren Rückgang des Visusgewinns und der anatomischen Ergebnisse. Diese Daten spiegeln sich im Zulassungstext von EYLEA® wider, indem als Kriterium sowohl für die Weiterbehandlung als auch für den Behandlungsabbruch der funktionelle und morphologische Befund zugrunde gelegt wird. Die Scheininjektionsgruppe zeigte nach dem Wechsel auf Aflibercept einen geringer ausgeprägten Visusgewinn. „Dieses könnte auf einen möglichen Vorteil eines frühen Behandlungsbeginns hindeuten“, erläuterte Professor Dithmar. Die intravitrealen Aflibercept-Injektionen wurden gut vertragen und bestätigten das Sicherheitsprofil aus bereits bekannten Studien und Anwendung.

Die Wirksamkeit von Aflibercept bei weiteren Netzhauterkrankungen wird derzeit getestet: es laufen Phase-III-Studien zur Behandlung des diabetischen Makulaödems und der choroidalen Neovaskularisation bei pathologischer Myopie. Erste Ergebnisse zeigen eine positive Wirkung von Aflibercept auch bei diesen Indikationen.

Klinische Erfahrungen bei nAMD

Die Anti-VEGF-Therapie der nAMD sei gemäß Professor Dr. med. Andreas Scheider, Chefarzt der Augenabteilung an den Kliniken Essen Süd, bisher schon erfolgreicher als jede bisherige Therapie in dieser Indikation, da mit ihr erstmals auch die Rate der nAMDbedingten Erblindungen signifikant gesenkt werden könne. Dennoch weichen die Ergebnisse des Praxisalltags teilweise deutlich von den Ergebnissen der Studien ab. Zwar wird die Erblindung verhindert, das Sehvermögen bei Therapiebeginn kann aber häufig nicht erhalten werden, wie es eigentlich zu erwarten wäre. Die Gründe dafür sind vielseitig. Die Frequenz der Injektionen hängt bei den alten Patienten von einer Vielzahl Faktoren ab, die unter Studienbedingungen ausgeklammert waren. Die Folge ist der Wunsch nach einer länger wirksamen Therapie mit reduzierter Injektionsfrequenz.

Die im Voraus planbaren Injektionsintervalle mit EYLEA® bedeuten für Professor Scheider eine signifikante Entlastung von Patienten und Therapeuten. Seine vorläufigen Schlussfolgerungen nach 8 Monaten klinischer Erfahrung mit EYLEA® zeigen: nAMD-Patienten mit einer Neuerkrankung profitieren erfreulich gut und im – aufgrund der Zulassungsstudien – erwarteten Umfang. Auch seien in seiner Behandlungskohorte bisher weder bereits beschriebene noch andere Nebenwirkungen aufgetreten. Aufgrund der von ihm beobachteten geringeren Zahl an Injektionen unter EYLEA® rechnet Professor Scheider mit einer möglichen Reduzierung injektionsbedingter Nebenwirkungen der Anti-VEGFTherapie bei nAMD. Von ihm behandelte nAMD-Patienten mit persistierender fovealer und subfovealer Flüssigkeit – trotz Vorbehandlung mit Ranibizumab – würden überraschend häufig und deutlich von einer Umstellung auf EYLEA® profitieren. Bei der bisher noch relativ kleinen Kohorte retrospektiv analysierter Augen zeigte sich nach bis zu 8 Monaten eine signifikante Verbesserung sowohl funktionell als auch anatomisch.

AURA-Studie zeigt Verbesserungspotenzial bei Versorgung von Menschen mit nAMD

Die Anti-VEGF-Therapien stellen einen enormen Fortschritt in der Behandlung der nAMD dar. Wichtige Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie ist der optimale Zugang zu Therapie und Versorgung sowie die Adhärenz der meist älteren Patienten. „Während die klinischen Studien zur Behandlung der nAMD mit VEGF-Inhibitoren überwiegend signifikante und über 2 Jahre stabile Visusanstiege zeigen“, so Frau Professor Dr. med. Nicole Eter, Direktorin der Universitäts-Augenklinik in Münster, „lässt sich in der klinischen Praxis im zeitlichen Verlauf häufig ein Verlust des initialen Visusgewinns beobachten.“ Um diese Erfahrungen zu validieren, wurde 2009 die Versorgungsforschungsstudie AURA in 8 Ländern mit dem Ziel initiiert, die Behandlungsrealität der intravitrealen Therapie mit Ranibizumab in den untersuchten Ländern zu überprüfen. „Erste Auswertungen der deutschen Kohorte zeigen“, so Professor Eter, „dass es in der Versorgung von nAMDPatienten hierzulande Verbesserungspotenzial gibt.“ Im Vergleich zum ersten Therapiejahr ging im zweiten Jahr die Anzahl der Arztbesuche und Kontrollen von 7,8 auf 3,1 zurück. Ebenso nahm die Anzahl der Anti-VEGF-Injektionen ab. Bei Patienten mit weniger als 7 aktiven Injektionen über 2 Jahre verschlechterte sich der Visus im Zeitverlauf, während bei Patienten mit mehr als 7 Injektionen eine leichte Visusverbesserung (+ 0,3 Buchstaben) zu beobachten war.

Die Unterschiede zwischen den klinischen Studien und der Versorgungsrealität bei nAMD zeigen die Notwendigkeit weiterer Therapieoptionen, die diese Situation verbessern können. Mit EYLEA® (Aflibercept) steht seit Ende 2012 eine neue Therapieoption zur Behandlung der nAMD zur Verfügung. In den beiden zulassungsrelevanten VIEW-Studien, in die insgesamt über 2.400 Patienten eingeschlossen wurden, wurde Aflibercept mit Ranibizumab als Vergleichssubstanz untersucht. Dabei erhielten die Patienten im ersten Jahr Aflibercept in drei unterschiedlichen Dosierungsregimen – 0,5 mg monatlich, 2 mg monatlich sowie 2 mg alle 2 Monate nach initial 3 Injektionen im monatlichen Abstand. Abweichend vom aktuellen Label, wurde Ranibizumab in einer Dosierung von 0,5 mg monatlich verabreicht.3,I*

In der explorativen Studienphase (Woche 52 bis 96) bekamen die Patienten alle 3 Monate eine intravitreale Injektion bzw. auch früher, wenn bestimmte Wiederbehandlungskriterien dies indizierten.II* Im konfirmatorischen Studienabschnitt zeigten sämtliche Aflibercept-Therapieregime, einschließlich Aflibercept 2 mg alle 2 Monate nach initial 3 monatlichen Injektionen gegenüber einer monatlichen Behandlung mit 0,5 mg Ranibizumab äquivalente Ergebnisse beim Erhalt der Sehschärfe.3 Aflibercept und Ranibizumab waren ebenso hinsichtlich ihres Sicherheitsprofils vergleichbar. In den Wochen 52 bis 96 wurde der klinische Nutzen von Aflibercept auch unter einem individuell anpassbaren Schema mit verlängerten Behandlungsintervallen sichtbar. Diese Option für die Behandlung ab dem zweiten Jahr wurde in die Zulassung mit einbezogen.

Aktuelle Erkenntnisse aus den VIEW-Subgruppenanalysen

Aktuelle Ergebnisse der VIEW-Subgruppenanalysen zeigen die Konsequenzen aus Injektionshäufigkeit und reaktivem Einsatz auf. So erhielten 40 % bis 50 % der Patienten 3 oder weniger Injektionen während der Follow-up-Phase. Bei einer Subgruppe (Verlust von mindestens 5 Buchstaben zwischen den Wochen 52 und 96) führte der Wechsel von einem festgelegten Behandlungsschema zu einem vorwiegend reaktiven Therapieregime zu einem signifikanten Verlust der Sehschärfe. Patienten, die ≥ 5 Buchstaben zwischen Woche 52 und 64 verloren, konnten diesen Verlust im reaktiven Behandlungszeitraum nicht wiedererlangen, trotz zuvor stabiler Visuszunahme mit festgelegtem Therapieschema. In beiden Subgruppen wurden keine vorhergehenden oder begleitenden Veränderungen im OCT beobachtet. Insgesamt zeigen die VIEW-Subgruppendaten für beide untersuchten Präparate bei festgelegtem Behandlungsschema stabilere Visusergebnisse. Die Umstellung auf ein reaktives Therapieschema jedoch hat Visusverluste zur Folge, die nicht mehr rückgängig gemacht werden können – selbst wenn vor der Umstellung bereits eine stabile Sehschärfe erreicht worden war. 4

Anmerkungen

• I* In den VIEW-Studien im ersten Jahr protokollbedingt monatliche Injektion von Ranibizumab. EU-Zulassung abweichend: Bis Erreichen des maximalen Visus monatliche Injektionen. Bei Visusabfall mindestens 2 monatliche Injektionen.

• II* Von den VIEW-Studien abweichendes Behandlungsschema von EYLEA® (Aflibercept) gemäß EU-Zulassung: Nach einem Jahr grundsätzlich zweimonatige Behandlung mit Verlängerungsmöglichkeit basierend auf dem funktionellen und morphologischen Verlauf sowie Kontrollen, die häufiger sein können. VIEW-Studien: Im zweiten Jahr Injektionen mindestens alle drei Monate bei monatlichen Kontrollen.

Quellen 

1. Brown DM et al. Am J Ophthalmology 2013; 155: 429-437
2. Holz FG et al. Am J Ophthalmology 2012; 23: 235-240
3. Heier JS et al. Am JOphthalmology 2012; 119 (12): 2537-2548
4. Richard G et al. COPHy 2013; Poster 74

Über VEGF und Aflibercept (VEGF Trap-Eye)

VEGF ist ein natürlicher Wachstumsfaktor, der die Bildung neuer Blutgefäße (Angiogenese) anregt und beim Wachstum von Gewebe und Organen natürlich gebildet wird. VEGF ist auch an der krankhaften Neubildung von Gefäßen und der Fragilität neuer Blutgefäße im Auge beteiligt, welche zu Ödemen und somit zur Narbenbildung und zum Verlust der zentralen Sehschärfe führen kann.

VEGF Trap-Eye ist ein rekombinantes Fusionsprotein. Es besteht aus Teilen der menschlichen VEGF-Rezeptoren 1 und 2 aus dem extrazellulären Raum, fest verbunden mit dem Fc-Anteil des menschlichen IgG1. Die Substanz ist speziell für die Injektion in den Glaskörper des Auges (intravitreale Injektion) als iso-osmotische Lösung formuliert. VEGF Trap-Eye fungiert als löslicher ‚Ersatzrezeptor‘. Es bindet an VEGF-A und den Plazenta-Wachstumsfaktor PlGF mit einer höheren Affinität als deren natürliche Rezeptoren und kann so die Bindung und Aktivierung der verwandten Rezeptoren hemmen.

Über Bayer HealthCare Deutschland

Bayer HealthCare Deutschland vertreibt die Produkte der in der Bayer HealthCare AG zusammengeführten Divisionen Animal Health, Consumer Care, Medical Care (Diabetes Care und Radiology & Interventional) und Pharmaceuticals. Das Unternehmen konzentriert sich auf das Ziel, in Deutschland innovative Produkte in Zusammenarbeit mit den Partnern im Gesundheitswesen zu erforschen und Ärzten, Apothekern und Patienten anzubieten. Die Produkte dienen der Diagnose, der Vorsorge und der Behandlung akuter und chronischer Erkrankungen sowohl in der Human- als auch in der Tiermedizin. Damit will Bayer HealthCare Deutschland einen nachhaltigen Beitrag leisten, die Gesundheit von Mensch und Tier zu verbessern.

• www.gesundheit.bayer.de

Quelle: Bayer HealthCare, 19.09.2013 (tB).