Ergebnisse von zwei großen Phase-III-Studien beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) Post-ASCO vorgestellt

  • Erstlinientherapie: Afatinib* bestätigt in weiterer Phase-III-Studie eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei NSCLC-Patienten mit EGFR-Mutation
  • Zweitlinientherapie: Nach fast 10 Jahren Überlebensvorteil für Patienten mit NSCLC gezeigt – Nintedanib* in Kombination mit Docetaxel in Phase III wirksam

Frankfurt am Main (19. Juni 2013) – Auf dem diesjährigen Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago wurden neue Ergebnisse präsentiert, die Hoffnung auf weitere Fortschritte in der Therapie des fortgeschrittenen NSCLC geben. In den Phase-III-Studien LUX-Lung 6 und LUME-Lung 1 wurden die beiden innovativen Wirkstoffe Afatinib* und Nintedanib* untersucht. Beide Substanzen setzen an jeweils unterschiedlichen Zielstrukturen an. Afatinib* ist der erste zur Zulassung eingereichte irreversible ErbB Family-Blocker, der gegen alle relevanten Rezeptordimere der ErbB Family gerichtet ist. Nintedanib* ist ein zielgerichteter 3fach Angiokinase-Hemmer, der simultan drei Rezeptorklassen für Wachstumsfaktoren blockiert. Im Rahmen einer Post-ASCO-Pressekonferenz in Frankfurt/M. stellten  ausgewiesene Lungenkarzinom-Experten die aktuellen Daten vor und erläuterten ihre Bedeutung für die klinische Praxis.(1,2)

 

Lungenkrebs ist nicht gleich Lungenkrebs

„Lungenkrebs ist ein differenziert zu betrachtendes Krankheitsbild. Neben histologischen Subgruppen gilt es, genetische Unterschiede bei der Therapie des Lungenkarzinoms zu berücksichtigen, um für die Patienten optimale Behandlungsergebnisse zu erzielen“, so Prof. Dr. Klaus Dugi, Corporate Senior Vice President Medicine, Boehringer Ingelheim. „Daher freut es uns besonders, dass wir auf dem diesjährigen ASCO Daten zu zwei innovativen Substanzen im späten Stadium der klinischen Entwicklung präsentieren konnten: Nintedanib* und Afatinib*. Die beiden Wirkstoffe haben unterschiedliche Wirk­mechanismen und zielen auf verschiedene Bedürf­nisse von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC ab. Denn: Lungenkrebs ist nicht gleich Lungenkrebs.“

LUX-Lung 6-Studie: Afatinib* bei NSCLC-Patienten mit positivem EGFR-Mutationsstatus im Vergleich zur einer Standard-Chemotherapie mit Gemcitabin/Cisplatin überlegen

Nach der im Vorjahr beim ASCO präsentierten Phase-III-Studie LUX-Lung 3 konnte nun auch die LUX-Lung 6-Studie einen Vorteil für Afatinib* bei Patienten mit fortgeschrittenem, EGFR-mutationspositiven NSCLC gegenüber einer Standard-Chemotherapie zeigen.(1,3) Bei Erstlinien-Monotherapie mit dem ErbB Family-Blocker lebten Patienten fast ein Jahr, ohne dass die Erkrankung progredient verlief. Im Vergleich dazu erlitten Patienten unter der Vergleichs-Chemotherapie mit Gemcitabin/Cisplatin nach weniger ahbar:ls einem halben Jahr einen Progress (unabhängige Auswertung: 11,0 vs. 5,6 Monate).(1)

Die Wirksamkeit war hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens unter Afatinib* in der Erstlinie in LUX-Lung 6 und LUX-Lung 3 vergleichbar:

LUX-Lung 6 – PFS1:

Afatinib*: 11,0 Monate (Gesamtpopulation)

Gemcitabin/Cisplatin: 5,6 Monate

Hazard Ratio 0,28, p<0,0001

(primäre Analyse durch ein unabhängiges Gremium)

LUX-Lung 3 – PFS3:

Afatinib*: 11,1 Monate (Gesamtpopulation) bzw. bis zu 13,6 Monate bei den häufigsten Mutationen

Pemetrexed/Cisplatin: 6,9 Monate

Hazard Ratio 0,58, p=0,0004

Knapp die Hälfte (47%) der mit Afatinib* behandelten Patienten in der LUX-Lung 6-Studie waren auch nach einem Jahr Therapie noch progressionsfrei. Im Chemotherapie-Arm traf dies nur auf 2% der Patienten zu.(1)



Tumorreduktion übersetzt sich in Symptomverbesserung

Ebenso wie in LUX-Lung 3 führte die Behandlung mit Afatinib* auch in LUX-Lung 6 im Vergleich zur Chemotherapie (Gemcitabin/Cisplatin) zu einer signifikanten und anhaltenden Tumorreduktion (66,9% vs. 23%; p<0,0001).(1,3) Das Tumoransprechen auf die Afatinib*-Therapie korrelierte zudem mit einer Verbesserung von stark belastenden, mit Lungenkrebs assoziierten Symptomen wie Husten, Schmerzen und Atemnot (Dyspnoe), so das Ergebnis einer Auswertung von Standard­fragebögen zu Lungenkrebs.(4) Darüber hinaus hatten die mit Afatinib* behandelten Patienten eine signifikant bessere Lebensqualität als die Patienten unter Chemotherapie (Gemcitabin/Cisplatin) (z.B. bei der Arbeit und während ihrer Aktivitäten im Haushalt). Zudem war das Zeitintervall bis zur Symptomverschlechterung bei Husten, Dyspnoe und Schmerzen gegenüber Gemcitabin/Cisplatin signifikant verzögert.(4)

LUX-Lung 6-Daten unterstreichen Ergebnisse der LUX-Lung 3-Studie

„Damit liegen konsistente Ergebnisse von zwei großen prospektiven Studien vor, die die Wirksamkeit von Afatinib* bei über 700 Fällen in dieser Patientenpopulation nachweisen konnten“, so Professor Eckart Laack, Hämato-Onkologie Hamburg. „LUX-Lung 6 und LUX-Lung 3 verkörpern das bisher größte klinische Studienprogramm bei Patienten mit EGFR-mutationspositivem, fortgeschrittenen NSCLC in der Erstlinien­­­therapie. Beide Studien konnten unabhängig voneinander zeigen, dass diese Patienten von Afatinib* im Vergleich zu aktuellen Standard-Chemo­therapien mit einer signifikanten Verzögerung des Tumorwachstums und einer besseren Lebensqualität profitieren können.“

Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad 3 waren in der LUX-Lung 6-Studie unter Afatinib* Rash (14,2%), Diarrhoe (5,4%) und Stomatitis/Mukositis (5,4%). Diese Nebenwirkungen sind bei einer EGFR-Blockade bekannt und konsistent mit vorangegangenen Studien. Sie waren kontrollierbar und reversibel, insbesondere wirkte sich eine Behandlung in erfahrenen Lungenkrebszentren positiv auf Häufigkeit und Ausprägung der Nebenwirkungen aus. Lediglich 2% der Afatinib*-Patienten beendeten die Therapie aufgrund von Rash. Diarrhoe war in keinem Fall Grund für einen Therapieabbruch.(1)

Bei den Patienten im Chemotherapie-Arm wurden als häufigste Grad-3-Nebenwirkungen Neutropenie (17,7%), Erbrechen (15,9%) und Leukopenie (13,3%) beobachtet. Während im Afatinib*-Arm 5,9% der Patienten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, waren es im Chemo­therapie-Arm 39,8%.(1)

 

LUME-Lung 1-Studie: Nintedanib* verlängert in Kombination mit Docetaxel Überleben von NSCLC-Patienten mit Adenokarzinom in der Zweitlinien-Therapie

Auch in der Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen NSCLC konnte nach langer Zeit erstmals wieder ein Fortschritt durch den oralen, zielgerichteten 3fach Angiokinase-Hemmer Nintedanib* erreicht werden. In der Phase-III-Studie LUME-Lung 1 wurde das Gesamt­überleben von NSCLC-Patienten mit Adenokarzinom durch Gabe von Nintedanib* zusätzlich zu Docetaxel gegenüber der alleinigen Chemotherapie von 10,3 auf 12,6 Monate verlängert (Hazard Ratio 0,83, p=0,0359).(2) Auch beim primären Endpunkt, dem progressions­freien Überleben (PFS), wurde unter Nintedanib* plus Docetaxel (Hazard Ratio 0,79, p=0,0019) die Zeit bis zum erneuten Tumorwachstum signifikant verlängert. Dieser Vorteil war unabhängig von der Tumorhistologie.(2)

Als häufigste unerwünschte Ereignisse in der LUME-Lung 1-Studie wurden gastrointestinale Nebenwirkungen sowie reversible Leber­enzymerhöhungen beobachtet, welche in der Regel durch supportive Maßnahmen oder Dosisreduktion gut beherrschbar waren. Hinsichtlich klassenspezifischer Nebenwirkungen, wie sie für anti-angiogene Therapien bekannt sind (Hypertonie, Blutungen oder Thrombosen vom Schweregrad 3), zeigten sich keine Unterschiede.(2) Die Zahl der Studienabbrüche war in beiden Behandlungsarmen ebenfalls vergleichbar.

„Die Ergebnisse der LUME-Lung 1-Studie sind besonders beachtens­wert, da nun seit knapp 10 Jahren wieder Bewegung in die Zweitlinien-Behandlung von NSCLC-Patienten kommt“, so Privatdozent Dr. Martin Reck, Studienleiter der LUME-Lung 1-Studie. „Nahezu ein Jahrzehnt konnten wir bei diesen Patienten keine Verbesserung des Überlebens erzielen. Zudem ließ sich erstmals mit einer Anti-Angiogenese-Therapie ein Überlebensvorteil bei NSCLC-Patienten nach Versagen einer Erstlinien-Chemotherapie erreichen“, ergänzte der Chefarzt der Onkologie, LungenClinic Großhansdorf, Deutschland. „NSCLC-Patienten haben eine sehr schlechte Prognose; nach einer Erstlinien-Therapie kommt es unweigerlich zum Progress“, ordnete PD Dr. Reck die Daten ein: „Daher könnte Nintedanib* eine neue Behandlungs­option sein, die wir für diese Patientenklientel dringend benötigen.“

Hintergrundinformationen

Afatinib*

Afatinib* ist ein irreversibler ErbB Family-Blocker. Der Wirkstoff hemmt die Signaltransduktion von EGFR (ErbB1) und anderen relevanten Rezeptortyrosinkinasen der ErbB Family. Diese spielen eine zentrale Rolle für das Wachstum und die Metastasierung von Tumoren mit hoher Letalität (Lungenkarzinom, Mammakarzinom, Kopf-/Hals-Tumoren). Afatinib* blockiert die zentralen Signalwege, die Tumor­wachstum, -migration und -metabolisierung steuern.(5) Die Substanz befindet sich derzeit beim NSCLC und bei Kopf-Hals-Tumoren in der klinischen Entwicklung Phase III.

Die Zulassung für Afatinib* zur Therapie von EGFR-mutationspositiven Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC wurde bei der FDA, der EMA sowie den entsprechenden Behörden in Asien und weiteren Ländern beantragt. Afatinib* wurde in den USA eine vorrangige Prüfung und Orphan-Drug-Status eingeräumt.

Phase-III-Studie LUX-Lung 3

LUX-Lung 3 ist eine große, weltweite, randomisierte, offene Phase-III-Zulassungsstudie. Erstmals wurde hier Afatinib* mit der als am wirksamsten geltenden Standard-Chemotherapie Cisplatin plus Pemetrexed(6) bei Patienten mit NSCLC und positivem EGFR-Mutations­status verglichen. An der Studie nahmen 345 zuvor unbehandelte Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB/IV und positivem EGFR-Mutations­status teil. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).(3)

In der LUX-Lung 3-Studie zeigte sich unter Afatinib* gegenüber Cisplatin/Pemetrexed eine signifikante Verlängerung des PFS im Gesamtkollektiv der NSCLC-Patienten mit EGFR-Mutation von 11,1 vs. 6,9 Monaten. Bei Patienten mit häufigen EGFR-Mutationen (del19 und L858R) wurde unter Afatinib* mit 13,6 vs. 6,9 Monaten sogar nahezu eine Verdopplung des PFS erzielt.(3,6)

Die häufigsten therapieassoziierten unerwünschten Ereignisse von Grad 3 im Afatinib*-Arm waren Diarrhoe (14%), Rash (16%) und Paronychie (11%). Im Chemotherapie-Arm traten als häufigste Grad-3-Nebenwir­kungen Neutropenie (15%), Fatigue (13%) und Leukopenie (8%) auf. Die Rate von Therapieabbrüchen aufgrund therapieassoziierter uner­wünschter Ereignisse war in der Studie insgesamt gering (8% in der Afatinib*-Gruppe und 12% in der Kontroll-Gruppe). 1% der Patienten der Afatinib*-Gruppe brachen die Studientherapie wegen Diarrhoe ab.(3)

Phase-III-Studie LUX-Lung 6

LUX-Lung 6 ist die bislang größte (n=364) prospektive Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkarzinom und positivem EGFR-Mutationsstatus. Afatinib* wurde hier bei Patienten mit fortgeschrit­tenem NSCLC und positivem EGFR-Mutationsstatus in der Erstlinien-Therapie bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit mit einer Standard-Chemotherapie (Cisplatin plus Gemcitabin) verglichen.(1)

364 asiatische Patienten (Stadium IIIB/IV, Performance-Status 0–1, chemonaiv) erhielten im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder Afatinib* oral (40 mg einmal täglich, n=242) oder Cisplatin (intravenös 75 mg/m² Tag 1 alle 21 Tage) plus Gemcitabin (intravenös 1.000 mg/m² Tag 1 und 8 alle 21 Tage bis zu 6 Zyklen, n=122). In den rekrutierenden Ländern China, Korea und Thailand ist Cisplatin/Gemcitabin in der Erstlinien-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC die am häufigsten eingesetzte Therapie. Primärer Endpunkt war das zentral und unabhängig ausgewertete PFS.(1)

Nintedanib*

Nintedanib* ist ein oraler, zielgerichteter 3fach Angiokinase-Hemmer, der gleichzeitig drei Klassen von Rezeptor-Tyrosinkinasen blockiert: VEGFR 1-3 (vascular endothelial growth factor receptors), FGFR 1-3 (fibroblast growth factor receptors) sowie PDGFR alpha und beta (platelet-derived growth factor receptors).(7) Alle drei Rezeptorklassen sind wesentlich an der Ausbildung und Aufrechterhaltung neuer Blutgefäße (Angiogenese) beteiligt. Ihre simultane Blockade könnte die Angiogenese unterbinden, die eine entscheidende Rolle beim Wachstum und bei der Metastasierung von Tumoren spielen.(8,9)

Nintedanib* wird derzeit bei Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren klinisch geprüft. Dazu gehören das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC), das Ovarialkarzinom, das hepatozelluläre Karzinom (Leberkrebs), das Nierenzellkarzinom und das kolorektale Karzinom (Darmkrebs).

Phase-III-Studie LUME-Lung 1

LUME-Lung 1 ist eine doppelblinde, randomisierte Phase-III-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Nintedanib* plus Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem NSCLC nach Versagen einer Erstlinien-Chemotherapie gegenüber Placebo plus Docetaxel untersuchte. In die Studie wurden 1.314 Patienten in Europa, Asien und Südafrika eingeschlossen. Die Patienten erhielten randomi­­siert entweder Nintedanib* 2 × 200mg pro Tag plus Docetaxel einmal täglich 75mg/m2 alle 3 Wochen (n= 655) oder Placebo plus Docetaxel (n=659).(2)

LUME-Lung 1 gehört zum LUME-Lung-Studienprogramm von Boehringer Ingelheim, in dem in Phase-III-Studien die Effektivität und Verträglichkeit von Nintedanib* bei NSCLC-Patienten nach Erstlinien-Chemotherapie untersucht wird. Mit insgesamt etwa 2.000 rekrutierten Patienten ist es derzeit eines der größten Phase-III-Studienprogramme für diese Indikation.

Lungenkarzinom

Lungenkrebs ist weltweit die häufigste Krebsart und verursacht die meisten Krebstodesfälle.(10) Die jährliche Zahl der Neuerkrankungen in Europa beträgt 391.000. Insgesamt 342.000 Menschen sterben hier jedes Jahr an einem Lungenkarzinom. Der Anteil von Lungenkrebs an allen Krebstodesfällen in Europa liegt bei 19,9%.(11) Zudem machen Lungenkarzinome hier 13% aller neu diagnostizierten Krebser­krankungen aus(12), die meisten lassen sich ursächlich auf das Rauchen zurückführen.(13) In Deutschland ist Lungenkrebs bei Männern und Frauen die dritthäufigste Krebserkrankung und steht an Platz 1 (Männer) bzw. Platz 3 (Frauen) der krebsbedingten Sterbefälle.(14)

NSCLC: Histologische Subtypen und EGFR-Mutationen

Es gibt verschiedene Subtypen des Lungenkarzinoms, und jeder Typ stellt eigene Anforderungen an die Behandlung. Man unterscheidet histologisch zwischen kleinzelligen Lungenkarzinomen (SCLC, ca. 15%) und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC, ca. 85%).(15) Histologisch lässt sich das NSCLC unterteilen in die drei Haupttypen Adenokarzinom (ca. 48%), Plattenepithelkarzinom (ca. 25%) und großzelliges Karzinom (ca. 3%).(16)

Weiteren Aufschluss über die Tumoreigenschaften gibt das genetische Profil. Beim NSCLC sind verschiedene Gene bekannt, die Mutationen aufweisen können, durch die die Entstehung von Krebs begünstigt wird. Von Bedeutung sind hierbei vor allem Mutationen im EGFR-Gen (epidermal growth factor receptor, EGFR). Mithilfe von spezifischen molekularbiologischen Tests ist es möglich, den Tumor auf das Vorhandensein von Mutationen zu untersuchen. Etwa 10-15% der NSCLC-Patienten kaukasischer Herkunft und 40% der asiatischen Patienten haben Tumoren mit EGFR-Mutationen.(17) Bei 90% dieser Genveränderungen handelt es sich um eine Deletion im Exon 19 (del19) oder einen Aminosäureaustausch an Position 858 des EGFR-Proteins (L858R).(18)

Boehringer Ingelheim in der Onkologie

Aufbauend auf der wissenschaftlichen Erfahrung und Kompetenz von Boehringer Ingelheim in den Indikationsbereichen Atemwege und Herz-Kreislauf sowie Stoffwechselerkrankungen, Neurologie, Virologie und Immunologie hat das Unternehmen mit einem umfassenden Forschungs­programm zur Entwicklung innovativer Medikamente gegen Krebs begonnen.

In enger Zusammenarbeit mit der internationalen Wissenschafts-gemeinde und weltweit führenden Krebszentren konnte Boehringer Ingelheim wissenschaftliche Fortschritte nutzen, um eine Reihe von zielgerichteten Therapien für solide Tumoren sowie maligne hämatologische Erkrankungen mit hohem therapeutischen Bedarf zu entwickeln.

Derzeit liegt der Schwerpunkt der Forschung auf Präparaten mit drei verschiedenen Wirkmechanismen: ErbB Family-Blockade, Inhibition der Angiogenese und Inhibition von Zellzykluskinasen. Der ErbB Family-Blocker Afatinib* befindet sich beim Mammakarzinom und Kopf-/Hals-Tumoren in einer späten Phase der klinischen Entwicklung, beim NSCLC in Phase III. Nintedanib*, ein 3fach zielgerichteter Angiokinase-Hemmer, der die Angiogenese unterdrückt, wird derzeit beim NSCLC und beim Ovarialkarzinom in Phase III untersucht. Der Zellzyklus­kinase-Inhibitor Volasertib* hemmt die Polo-like Kinase 1 (Plk 1), die an Zellteilungsprozessen beteiligt ist. Volasertib* befindet sich bei akuter myeloischer Leukämie in Phase III der klinischen Entwicklung.

Die Onkologie-Pipeline von Boehringer Ingelheim wird kontinuierlich weiter entwickelt und spiegelt das anhaltende Engagement des Unternehmens auf diesem Indikationsgebiet wider.

Boehringer Ingelheim

Der Unternehmensverband Boehringer Ingelheim zählt weltweit zu den 20 führenden Pharmaunternehmen. Mit Hauptsitz in Ingelheim, Deutschland, ist Boehringer Ingelheim weltweit mit 140 verbundenen Unternehmen vertreten und beschäftigt insgesamt mehr als 46.000 Mitarbeiter. Die Schwerpunkte des 1885 gegründeten Unternehmens in Familienbesitz liegen in der Forschung, Entwicklung, Produktion sowie im Marketing neuer Medikamente mit hohem therapeutischen Nutzen für die Humanmedizin sowie die Tiergesundheit.

Für Boehringer Ingelheim ist die Übernahme gesellschaftlicher Verantwortung ein wichtiger Bestandteil der Unternehmenskultur. Dazu zählt das weltweite Engagement in sozialen Projekten ebenso wie der sorgsame Umgang mit den eigenen Mitarbeitern. Respekt, Chancengleichheit sowie die Vereinbarkeit von Beruf und Familie bilden dabei die Basis des Miteinanders. Bei allen Aktivitäten des Unternehmens stehen zudem der Schutz und Erhalt der Umwelt im Fokus.

Im Jahr 2012 erwirtschaftete Boehringer Ingelheim Umsatzerlöse von rund 14,7 Mrd. Euro. Die Aufwendungen für Forschung & Entwicklung im Geschäftsfeld der verschreibungspflichtigen Medikamente entsprechen 22,5 Prozent der dort erzielten Umsatzerlöse. 

Weitere Informationen zu Boehringer Ingelheim finden Sie unter www.newshome.com sowie www.boehringer-ingelheim.de

Anmerkung

  • * Afatinib und Nintedanib sin derzeit nicht zugelassen und befiden sich noch in der klinischen Entwicklung. Ihre Wirksamkeit und Sicherheit sind noch nicht vollständig nachgewiesen.

Quellen 

  1. Wu YL et al. LUX-Lung 6: A randomized, open-label, Phase III study of afatinib (A) vs. gemcitabine/cisplatin (GC) as first-line treatment for Asian patients (pts.) with EGFR mutation-positive (EGFR M+) advanced adenocarcinoma of the lung. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8016)
  2. Reck M et al. Nintedanib (BIBF 1120) + docetaxel in NSCLC patients progressing after first line chemotherapy: LUME Lung 1, a randomized, double-blind phase 3 trial. Oral Presentation at the 49th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), Chicago, IL, USA: 31.5.–4.6.2013.
  3. Yang JC et al. LUX-Lung 3: A randomized, open-label, phase III study of afatinib versus pemetrexed and cisplatin as first-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations. J Clin Oncol 2012;30(18,Suppl):Abstract LBA 7500.
  4. Geater SL et al. LUX-Lung 6: patient reported outcomes (PROs) from a randomized open-label, phase III study in 1st-line advanced NSCLC patients (pts) harboring epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8061).
  5. Solca F et al. Target binding properties and cellular activity of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther 2012;343:342-350.
  6. Scagliotti GV et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol 2008;26:3543–3551.
  7. Hilberg F et al. BIBF1120: triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good anti-tumor efficacy. Cancer Res 2008;68:4774-4782.
  8. Folkman N. Clinical Applications of Research on Angiogenesis. New Engl J Med 1995; 333: 1757-1763.
  9. Bousquet C et al. Suppression of angiogenesis, tumor growth, and metastasis by adenovirus-mediated gene transfer of human angiotensinogen. Mol Ther 2006;14:175-182.
  10. Ferlay J et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010;127:2893-2917.
  11. Ferlay J et al. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. Eur J Cancer 2010;46:765-781.
  12. Cancer Research UK. UK lung cancer incidence. CancerStats – Key Facts 2009. Online unter: http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/types/lung/incidence/.  Letzter Zugriff am 8.5.2013.
  13. Zhou W et al. East meets West: ethnic differences in epidemiology and clinical behaviors of lung cancer between East Asians and Caucasians. Chin J Cancer 2011;30(5):287-292.
  14. Krebs in Deutschland 2007/2008. 8. Ausgabe. Robert Koch-Institut (Hrsg.) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg). Berlin, 2012.
  15. Howlader, N. et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010/, based on November 2012 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2013.
  16. Howlader N et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010, [Online] National Cancer Institute. Bethesda, MD, Online unter: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010/, based on November 2012 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2013. Letzter Zugriff am 8.5.2013.
  17. Quest Diagnostics. Lung Cancer Mutation Panel (EGFR, KRAS, ALK). Online unter: http://questdiagnostics.com/hcp/intguide/jsp/showintguidepage.jsp?fn=Lung/TS_LungCancerMutation_Panel.htm. Letzter Zugriff am 18.5.2012.
  18. Yu J et al. Mutation-specific antibodies for the detection of EGFR mutations in non-small-cell lung cancer. Clinical Cancer Research 2009. http://clincancerres.aacrjournals.org/content/15/9/3023.long. Letzter Zugriff am 8.5.2012.


Quelle: Boehringer Ingelheim, 19.06.2013 (tB).

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