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Erste biomarkerbasierte RA-Therapie mit MabThera

ACR 2010: Experten plädieren für eine Therapie­stratifizierung anhand von Biomarkern

Frankfurt am Main (23. November 2010) – Auf dem diesjährigen ACR-Kongress in Atlanta wurden neue Daten zu Rituximab (RTX, MabThera®) vorgestellt, die den großen Stellenwert der B-Zell-Therapie bei Rheumatoider Arthritis (RA) verdeut­lichen. Eine neue Perspektive ergibt sich in der Behandlung von Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis. Besonderer Fokus lag auf der deutschen MabThera Kohortenstudie, DMK, deren Ergebnisse die überlegene Wirksamkeit von Rituximab nach Versagen des ersten TNF-a-Hemmers gegenüber einem weiteren TNF-a-Hemmer erneut bestätigen [1].

Ziel der retrospektiven, nicht-interventionellen Kohortenstudie war die Prüfung der Effektivität von 2 x 1g Rituximab + Methotrexat (MTX) im Vergleich zu einem zweiten TNF-a-Hemmer bei RA-Patienten, die zuvor auf einen ersten TNF-a-Hemmer unzureichend angesprochen hatten. Insgesamt wurden 196 Patienten mit aktiver RA (DAS28 > 3,2) randomisiert: 90 Patienten wurden mit RTX behandelt, die übrigen 106 Patienten erhielten einen zweiten TNF-a-Hemmer. Die Auswertung nach 6,6 Monaten zeigt, dass sich die Krankheitsaktivität durch die Gabe von Rituximab deutlich stärker reduzierte (DAS28: -1,64; p = 0,0133) als durch das Cycling auf einen zweiten TNF-Hemmer (DAS28: -1,19). Dieser Unterschied war in der Subgruppe der anti-CCP-positiven Patienten besonders stark ausgeprägt (-1,75 vs. –1,06; p = 0,0016), und zeigte sich hier signifikant bereits nach drei Monaten. „Die Daten aus dem deutschen Therapiealltag bestätigen die überlegene Wirksamkeit von Rituximab nach TNF-Versagen, die bereits in der Zulassungs-studie REFLEX gezeigt wurde. Die Seropositivität des Patienten scheint, analog den bisherigen Studien, ein Prädiktor für eine hohe Wirksamkeit zu sein“, erläuterte Professor Jörn Kekow, Vogelsang-Gommern, auf einer Pressekonferenz der Roche Pharma AG.

Seropositivität als Prädiktor für die Therapieantwort

Die Ergebnisse der CERERRA-Studie [2] mit zehn europäischen Biologika-Registern stützen die Empfehlung, die B-Zell-Therapie mit 2 x 1g Rituximab+MTX alle sechs Monate einzusetzen. Durch die zweimalige Gabe innerhalb eines Jahres konnte die Krankheits­aktivität deutlich stärker reduziert werden, als mit nur einmaliger Gabe des B-Zell-Antikörpers (-2,25 vs. –1,46; p < 0,0001). Die gepoolte Metaanalyse der Daten von 2.265 RA-Patienten [2] prüfte außerdem, welche Prädiktoren für die Therapieantwort auf Rituximab identifiziert werden können: In der Analyse war ein positiver Anti-CCP-Antikörperstatus mit einem besseren EULAR-Ansprechen assoziiert (p = 0,002). „Seropositivität ist prädiktiv für das Ansprechen auf Rituximab. Der Antikörperstatus kann ein wichtiges Entschei­dungskriterium für die Auswahl eines Biologikums bei der RA sein. Die vorliegenden Daten bestätigen diese Beobachtung für den Therapiealltag“, sagte Professor Harald Burkhardt, Frankfurt.

Steigende Wirksamkeit bei gutem Sicherheitsprofil

Eine aktuelle Auswertung des belgischen RA-Registers MIRA belegt ebenfalls das gute Nutzen-Risiko-Profil von Rituximab [3]. Die Auswertung basierte auf den Registerdaten von 497 Patienten (Stand: Mai 2010) mit aktiver RA (DAS28 > 3,7), die auf mindes­tens einen TNF-a-Hemmer nicht ausreichend angesprochen oder diesen nicht vertragen hatten. Alle Patienten wurden mit 2 x 1g Rituximab+100 mg Methylpredni­solon+MTX behandelt. 83 % dieser Patienten zeigten durch die Kombinationsbehandlung ein moderates oder gutes EULAR-Ansprechen. Die DAS28-Werte konnten mit jedem Kurs RTX weiter reduziert werden: Zu Monat 6 war die Reduktion der Krankheitsaktivität nach dem zweiten Kurs mit 2 x 1g Rituximab bereits signifikant um 0,6 größer als nach Kurs 1 (p < 0,001). Auch das konsistent gute Langzeit-Sicherheits­profil der B-Zell-Therapie wurde in einer Analyse gepoolter Sicher­heitsdaten von 3.189 Patienten (9.342 Patientenjahre) , die im Rahmen des klinischen Studienprogramms und Follow-Ups mit Rituximab + MTX behandelt wurden, erneut eindrucksvoll bestätigt [4].

Rituximab: Therapiefortführung alle sechs Monate

Die Ergebnisse aus dem MIRA-Register [3] zeigen außerdem, dass die Krankheitsaktivität bei Patienten ohne drastischen Wieder-anstieg des DAS28 zwischen Kurs 1 und Kurs 2 („Flare“; DAS28-Anstieg > 1,2) stärker reduziert werden konnte (-1,1 vs. –0,08; p = 0,002). Zur Therapieoptimierung empfehlen die Autoren daher eine frühzeitige Re-Therapie mit Rituximab. Emery et al. hatten bereits gezeigt, dass eine Therapiefortführung in fixen Behandlungsintervallen mit 2 x 1 g Rituximab alle sechs Monate mit dem Ziel der Remission die optimale Behandlungsstrategie, verglichen mit einer Therapie nach Bedarf, ist [5]. Eine multivariate Analyse der Daten von 570  RA-Patienten mit mindestens 18 Monaten Behandlungszeit des französischen AIR-Registers ergab, dass insbesondere ein positiver Anti-CCP-Antikörper-Status ein Prädiktor für eine erfolgreiche Behandlungsfortführung mit Rituximab im Praxisalltag ist [6].

Rituximab als Therapieoption bei ANCA-assoziierter Vaskulitis

Die ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV) wird in der Regel mit Cyclo­phosphamid behandelt. Da diese Therapie zwar wirksam, aber in vielen Fällen toxisch sein kann, wurde in mehreren Studien unter­sucht, ob Rituximab eine ebenso effektive, aber weniger toxische Alternative darstellt. In einer monozentrischen, nicht-interventionellen Studie über zehn Jahre wurde die Wirksamkeit von Rituximab zur Remissionsinduktion und aufrechterhaltung untersucht [7]. 108 Patienten mit refraktärer AAV erhielten Glukokortikoide und mindestens einen Kurs Rituximab. Alle Patienten erreichten die Remission (BVAS/WG = 0). 53 Patienten erhielten median vier RTX-Kurse, bei Krankheitsrückfall oder um die Remission aufrecht-zuerhalten. Rituximab erwies sich als effektive und sichere Therapieoption. Die Verlängerung der B-Zell-Depletion durch Re-Therapie mit RTX wurde mit einem niedrigeren Infektionsrisiko assoziiert.

RITUXVAS: RTX wirksam und sicher über zwei Jahre

Ein 2-Jahres-Follow-Up der RITUXVAS-Studie [8] analysierte die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab bei neu diagnostizierter ANCA-assoziierter Vaskulitis mit Nierenbeteiligung im Vergleich mit Cyclophosphamid. 44 Patienten wurden in die beiden Therapie­gruppen (im Verhältnis 3:1) randomisiert und über 12 Monate behandelt. Die 33 Patienten im Rituximab-Arm erhielten 4 x 375mg/m² RTX + 2 x 15 mg/kg Cyclophosphamid i.v.; die 11 Patienten im Cyclophosphamid-Arm erhielten 6-10 x 15mg/kg i.v. Beide Gruppen erhielten zusätzlich das gleiche intravenöse und orale Prednisolon-Behandlungsschema. Die Rituximab-basierte Induk­tionstherapie erwies sich auch über zwei Jahren als wirksame Behandlungsoption. Bereits in der US-amerikanischen, placebokontrollierten Multicenterstudie RAVE mit 197 Patienten war die Nichtunterlegenheit der Remissionsinduktionstherapie mit Rituximab gezeigt worden [9]. Jones et al. [10] kommen zu dem Ergebnis, dass die fixe Therapiefortführung mit initial 2 x 1g, gefolgt von 1 x 1g alle sechs Monate, über zwei Jahre eine effektive und sichere Strategie zur Rückfallprävention bei AAV-Patienten sein kann. „Für Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis, die unzu­reichend auf Cyclophosphamid ansprechen oder starke Nebenwir­kungen zeigen, kann Rituximab zukünftig die Alternative darstellen“, resümierte Professor Bernhard Hellmich, Plochingen.

Quellen 

1. Kekow J et al., ACR-Kongress 2010; Abstract 406
2. Chatzidionysiou K et al., ACR-Kongress 2010; Abstract 1807
3. Vander Cruyssen B et al., ACR-Kongress 2010; Abstract 340
4. van Vollenhoven R et al., ACR-Kongress 2010; Abstract 391
5. Emery P et al., Ann Rheum Dis 2010; 69 (Suppl 3):382 und Poster FRI0202
6. Gottenberg JE et al., ACR-Kongress 2010, Abstract 1790
7. Cartin-Ceba R et al., ACR-Kongress 2010, Abstract 680
8. Jones RB et al., ACR-Kongress 2010; Abstract 676
9. Stone JH et al, N Engl J Med. 2010; 363 (Suppl 3): 221-32
10. Jones RB et al., ACR-Kongress 2010; Abstract 678

Quelle: Pressekonferenz der Firmen Roche Pharma und Chugai Pharma zum Thema „B-Zell-Therapie mit MabThera® – Neues vom ACR-Kongress 2010“ am 23.11.2010 in Frankfurt am Main (medical relations) (tB).