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Familiäre Hypercholesterinämie

Kardiovaskuläres Risiko 5fach erhöht DNA-Chip ermöglicht frühzeitige Diagnose und Therapie

Berlin (8. Juni 2011) – Die Familiäre Hypercholesterinämie (FH) wird häufig gar nicht oder zu spät erkannt. Darauf machten Fettstoffwechselspezialisten, Fachhuman­gene­tiker sowie Patientenvertreter im Rahmen eines Pressegespräches der Trommsdorff GmbH & Co. KG Arzneimittel aufmerksam. Die Experten sprachen sich für die zuver­lässige und effiziente Diagnose der genetischen Störung mittels DNA-Chip aus, um das bis zu 5fach erhöhte kardiovaskuläre Risiko der Patienten zu verringern. Für die zielgerichtete Behandlung steht mit dem Gallensäurenbinder Colesevelam (Cholestagel®) von Genzyme eine Therapie­option zur Verfügung, die auch bei Statinunverträglich­keit eingesetzt werden kann.

Die Familiäre Hypercholesterinämie ist die am weitesten verbreitete genetische Störung. Sie wird autosomal-dominant vererbt und betrifft etwa eine von 500 Personen. Ihr liegen neben Mutationen in den Genen APOB und PCSK9 vor allem Mutationen im LDL-Rezep­torgen (LDLR) zu Grunde. Diese führen zum funktionellen Ausfall der membranständigen LDL-Rezeptormoleküle. Das LDL kann nicht abgebaut werden bei gleichzeitig erhöhter Cholesterin-Produktion in den Zellen. Infolge des stark erhöhten LDL-Spiegels ist das kardiovaskuläre Risiko von FH-Patienten um das 4-5fache erhöht.

Die Gefäße der Betroffenen können seit früher Kindheit hohen Belastungen ausgesetzt sein. Da die Arteriosklerose jedoch jahrzehntelang „stumm“ fortschreiten kann, wird die Familiäre Hypercholesterinämie häufig gar nicht, zufällig oder sehr spät diagnostiziert.

Unentdeckt und unbehandelt – KHK schon im mittleren Alter

„Ohne medikamentöse Therapie manifestieren sich bei Männern mit Familiärer Hyper­cho­les­terinämie bereits in der vierten Lebensdekade Symptome der koronaren Herz­er­kran­kung, bei Frauen etwa zehn Jahre später. Im Alter von 60 Jahren haben etwa 60 % der Männer einen Myokardinfakt erlitten“, berichtete Professor Dr. med. Elisabeth Steinhagen-Thiessen, von ihren Erfahrungen als langjährige Leiterin der Lipid­ambulanz der Charité.

Die Fettstoffwechselspezialistin rät bereits in der symptomfreien Phase zur aggressi­ven cholesterinsenkenden Therapie, um den leitliniengerechten LDL-C-Wert von unter 100mg/dl (2,5mmol/l) zu erreichen. „Die frühzeitige, adäquate Diagnose und Therapie der Familiären Hypercholesterinämie ist extrem wichtig, um Arteriosklerose-Entstehung und -Progredienz entgegenzuwirken“, so Steinhagen-Thiessen.

Die Diagnose der Familiären Hypercholesterinämie erfolgt bisher überwiegend anhand von klinischen Bewertungen und Laborparametern. Vor dem Hintergrund, dass die gene­tische Störung in sehr unterschiedlicher Ausprägung auftritt und die Cholesterin­werte von Kindern kaum erhoben werden, ist diese Art der Diagnose relativ unzuver­lässig. Beim Verdacht auf Familiäre Hypercholesterinämie kann bei negativem Mutationsscreening mittels DNA Chip  zusätzlich eine Komplettsequenzierung des LDL-Rezeptorgens erfolgen.  

DNA-Array erfasst zuverlässig und effizient 222 Mutationen

Mit LIPOchip® steht seit einiger Zeit ein präziser, schneller und effizienter Gen-Test zur Verfügung, der die Forderungen internationaler Leitlinien erfüllt.

„Mit dieser Chip-Technologie steht uns ein wichtiges Diagnostik- und Screeningtool zur Verfügung, da wir die DNA des Patienten in nur einem Analyseschritt zügig und ver­gleichs­weise kostengünstig auf 222 Hotspot-Mutationen testen können. Dazu gehören 215 Muta­tionen für das LDLR-Gen, drei für das APOB-Gen und vier für das PCSK9-Gen“, erläuterte Professor Dr. rer. nat. Joachim Arnemann, Köln, die Testung mit dem ersten CE-zertifizier­ten DNA-Chip zur FH-Diagnostik.

„In Anbetracht dessen, dass das LDLR-Gen mit 18 Exonen sehr groß und eine Komplett­sequenzierung entsprechend zeitaufwändig und teuer ist, senkt der Einsatz von LIPOchip® die individuellen Kosten pro Patient und kann so mehr Risikopatienten einer gezielten Diagnostik zuführen“, so der Fachhumangenetiker.

Cholestagel® – gut verträgliche LDL-Senkung, z.B. bei Statinunverträglichkeit

Eine Therapieoption stellt der Gallensäurenbinder Colesevelam (Cholestagel®) dar. Er bewirkt die selektive Bindung und Ausscheidung von Gallensäuren, so dass diese immer wieder nachsynthetisiert werden müssen. Das dafür notwendige Cholesterin wird größtenteils dem Plasma entnommen, der Cholesterinspiegel sinkt.

“Colesevelam weist im Vergleich zu anderen Gallensäurebindern eine vielfach höhere Bin­dungsfähigkeit auf, so dass die Wirkstoffmenge stark reduziert werden kann. Damit steht erst­mals ein gut verträglicher gallensäurenbindender Ionenaustauscher als Tablette zur Ver­fügung“, so Fettstoffwechselexperte Professor Dr. med. Eberhard Windler, Universitäts­klinikum Hamburg-Eppendorf. „Da Colesevelam ausschließlich im Darm wirkt, ist es sicher anwendbar und damit insbesondere bei der Familiären Hypercholesterinämie eine wichtige Therapieoption.“

Gleichzeitig ist Cholestagel® eine wirksame Therapiealternative bei Statinunver­träg­lich­keit, entweder als Monotherapie oder im synergetischen Zusammenspiel mit Ezetimib®. Auch kann bei Statinnebenwirkungen die Statindosis verringert werden und dann mit Colesevelam kombiniert werden. Windler wies darauf hin, dass mit einem Statin allein nur selten LDL-Cholesterinwerte unter 100mg/dl erzielt werden.

„Die Sicherheit und der einzigartige Wirkmechanismus, der die anderen Wirkmechanismen physiologisch sinnvoll ergänzt, machen Colesevelam zu einem idealen Partner in der Kombinationstherapie“, so Windlers Fazit.

Neue Patientenorganisation – Aufklärung statt Zufallsdiagnose

Die Notwendigkeit einer frühen, präzisen Diagnostik und einer konsequenten, sicheren Therapie wurde mit dem Erfahrungsbericht von Michaela Wolf greifbar. Die erste Vor­sitzende der Patientenorganisation für Patienten mit Familiärer Hypercholesterin­ämie oder anderen schweren genetischen Fettstoffwechselstörungen (CholCo e.V.), fand nach dem zufälligen Befund stark erhöhter Cholesterinwerte bei ihrer damals 8jährigen Tochter selbst im Universitätsklinikum ihrer Region keinen Arzt, der sich mit Diagnose und Therapie der Familiären Hypercholesterinämie auskannte. Die Tochter wurde schließlich – mit Unter­stützung 300 km entfernt tätiger Experten – als homozygote Genträgerin diagnostiziert und therapeutisch eingestellt. Die Eltern und die ältere Schwester erwiesen sich als hetero­zygot, bei stark unterschiedlicher Ausprägung – von völlig unauffälligen Werten bis hin zum stark erhöhten LDL-Cholsterinspiegel.

Michaela Wolfs Erfahrungen führten im Februar 2011 zur Gründung von CholCo e.V. Haupt­ziele des gemeinnützigen Vereins sind die Aufklärung über die Familiäre Hypercholesterinämie, der Erfahrungsaustausch sowie die Förderung einer wirkungsvollen Prävention durch frühzeitige Diagnostik und der optimalen medizinischen Versorgung von Betroffenen jeden Alters.

Literatur

• Graham I et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Eur J Cardiovasc 2007;14: Suppl 2 e1-e40.

Quelle: Pressegespräch der Trommsdorff GmbH & Co. KG Arzneimittel, „Familiäre Hypercholesterinämie: Weg von der Zufallsentdeckung – hin zur gezielten Diagnostik und Therapie“, Berlin, 8 Juni 2011 (signum pr) (tB).