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Freiheit von Krankheitsaktivität der Multiplen Sklerose als Therapieziel 

Hamburg (2. Dezember 2010) – Freiheit von Krankheitsaktivität heißt das neue ehrgeizige Therapieziel bei Multipler Sklerose (MS). Dieser neue Parameter wird definiert als ausbleibende klinische Aktivität (keine Schübe und keine anhaltende Behinderungsprogression) und keine im MRT des Gehirns nachweisbare Aktivität (keine Gadolinium-aufnehmenden Läsionen und keine neuen oder vergrößerten T2-Läsionen). TYSABRI® (Natalizumab) (Anm. A) kann in all diesen geforderten Kriterien nachweislich wirksam sein und klinisch anhaltend eine Besserung der krankheitsbedingten Symptome und Behinderungen ermöglichen. Ein umfangreiches Forschungsprogramm ist angelaufen, um das Therapiemanagement von TYSABRI® in der Praxis zu evaluieren und die Sicherheit der Therapie weiter zu optimieren. Auch neue MS-Therapeutika werden sich Herausforderungen bezüglich nachhaltiger Wirksamkeit und Sicherheit stellen müssen.

Erfolge in der MS-Therapie mit TYSABRI®  und neuen in der klinischen Entwicklung befindlichen Substanzen haben dazu geführt, dass heute Therapieerfolg bei MS neu zu definieren ist, berichtete Dr. Sven Schippling, Oberarzt am Institut für Neuroimmunologie und Klinische Multiple Sklerose-Forschung am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf anlässlich des Presse-Hintergrundgesprächs „Zukunft der MS-Therapie: Potenziale und Perspektiven in der Diskussion“. So erreichen etwa ein Drittel der mit TYSABRI® behandelten Patienten  nach einer Post-Hoc-Analyse der AFFIRM-Studie Freiheit von Krankheitsaktivität über zwei Jahre [1]. Dabei scheinen auch gerade Patienten mit hoher Krankheitsaktivität (definiert als mindestens 2 Schübe pro Jahr und mindestens eine Gadolinum-aufnehmende Läsion vor Therapiebeginn) besonders zu profitieren.

Anhaltende Wirksamkeit belegt

In der AFFIRM-Studie wurde laut Schippling die jährliche Schubrate durch TYSABRI® gegenüber Placebo um 68% reduziert. AFFIRM zeigte zudem, dass das Risiko einer über 12 Wochen anhaltenden Behinderungsprogression durch TYSABRI® im Vergleich zu Placebo um 42 % reduziert wird (anhaltend über 24 Wochen um 54 %) [2]. Die in AFFIRM festgestellte Reduktion der jährlichen Schubrate und ein stabiler klinisch-neurologischer Status gemessen mit der EDSS (Expanded Disability Status Scale) wurde in der Langzeitstudie STRATA (Safety of TYSABRI® Re-dosing and Treatment) für einen Beobachtungszeitraum von bis zu 4 Jahren bestätigt [3].  Ähnliche Ergebnisse erbrachte auch die Interimsanalyse aus einer prospektiven multinationalen Beobachtungsstudie (TYSABRI® Observational Program, TOP), bei der bereits 2.140 Patienten ausgewertet werden konnten [4]. Auch hier sank die Schubrate drastisch von 1,98 Schüben pro Jahr vor Behandlungsbeginn mit Natalizumab auf 0,26 pro Jahr unter der Therapie.

Die Schubraten waren auch bei mehrfacher Vorbehandlung mit Interferonen oder Glatirameracetat (Basistherapeutika) deutlich auf 0,30 pro Jahr reduziert. Die mittlere jährliche Schubrate war bei Patienten, die nicht oder nur mit einem einzigen Basistherapeutikum vorbehandelt waren niedriger verglichen mit Patienten mit ≥ 2 Basistherapien (Schubrate: 0,19 bzw. 0,21 vs. 0,30 pro Jahr).

Erfolgreiche MS-Therapie – mit TYSABRI® neu definiert

Moderne Behandlungsmittel in der MS-Therapie haben die klinische Besserung  von unterschiedlichen Krankheitsparametern zum Ziel. Bei der Therapie mit dem monoklonalen Antikörper Tysabri® ließ sich eine über 12 Wochen und länger anhaltende Verbesserung von mindestens 1,0 Punkten auf der EDSS bei 29,6 % der Patienten der AFFIRM-Studie feststellen. Bei Placebogabe waren es nur 18,7 % [5]. Weitere Studien zeigten zudem klinische Verbesserungen unter Natalizumab in den Bereichen Fatigue und Kognition [6,7]. Auch die bei Patienten mit MS häufig subklinisch gestörte Sehfunktion sowie die Gehfähigkeit und die Lebensqualität konnten durch Natalizumab signifikant verbessert werden [8,9,10].

Im Alltag besonders wichtig ist laut Schippling die Reduktion der Krankheitsaktivität. Eine Post-hoc-Analyse der AFFIRM-Studie konnte zeigen, dass der Anteil der Patienten, die über einen Beobachtungszeitraum von 2 Jahren eine Freiheit von Krankheitsaktivität unter Natalizumab erreichen, mit 37 % gegenüber Placebo (7 %) erhöht ist [1]. Das neue Konzept der Freiheit von Krankheitsaktivität umfasst die fehlende klinische und radiologische Aktivität erläuterte Schippling weiter.

Risiko-Profil von TYSABRI®

Mittlerweile bestehen weltweit Erfahrungen mit Natalizumab aus der Therapie von mehr als 75.500 Patienten (Stand 30. September 2010). Laut Schippling sind derzeit 75 Fälle der selten auftretenden Progressiven Multifokalen Leukenzephalopathie (PML) unter Natalizumab-Behandlung bekannt geworden, wobei die Postmarketing-Studien keine Erhöhung des Risikos gegenüber den Zulassungsstudien gezeigt haben: Die PML-Inzidenz liegt bei etwa 1 zu 1.000 mit einem geringeren Risiko zu Therapiebeginn (im 1. Jahr ca. 1:100.000, im 2. Jahr ca. 1:2.700, Stand 2.11.2010) und einem Anstieg des Risikos im dritten Therapiejahr (im 3. Jahr ca. 1:700, im 4.Jahr ca. 1:1000). 80% der bisher bekannten PML-Patienten haben die Erkrankung überlebt (Stand 02.11.2010). Für den klinischen Alltag hob Schippling die Bedeutung der Aufklärung der Patienten und auch der Angehörigen über das PML-Risiko und typische PML-Symptome hervor und empfahl eine hohe klinische Vigilanz und engmaschige klinisch-neurologische Verlaufsbeurteilungen, wie sie auch die Empfehlungen der Arbeitsgruppe Moderne Immuntherapien des ärztlichen Beirates der DMSG vorsehen (Ref. Aktuelle Neurologie, 2009).

Großes Forschungsprogramm angelaufen

Risikostratifizierung, Therapiemanagement und Monitoring der Therapie stehen im Fokus eines umfangreichen Forschungsprogramms mit TYSABRI®. Ein von Biogen Idec und Elan entwickelter Antikörpertest zur Bestimmung  von Antikörpern gegen das JC-Virus, den Erreger der PML, im Blut von Patienten kann möglicherweise zur Risikostratifizierung von Patienten beitragen [11]. Bisherige Daten zeigen, dass die Seroprävalenz der anti-JCV Antikörper bei etwa 54 % liegt. Von 17 mit Natalizumab behandelten Patienten, die im Verlauf der Behandlung eine PML entwickelten, und von denen Serumproben vor Einstellung auf Tysabri® vorlagen, wurden alle 17 Patienten positiv auf anti-JCV Antikörper getestet [11]. Eine internationale, multizentrische Studie (JEMS = JCV Epidemiology in Multiple Sclerosis) untersucht mithilfe des zweistufigen anti-JCV-Antikörperassays die Seroprävalenz bei Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom oder MS. Ein weiterer Parameter zur Risikostratifizierung könnte eine vorangegangene immunsuppressive Therapie vor Gabe von Natalizumab sein, wobei diese Daten derzeit auf einer limitierten Patientenzahl basieren und daher weiterer Untersuchungen bedürfen [12].

Auch zur Therapie des entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS), einer häufig auftretenden Komplikation im Verlauf der PML nach Wiederherstellung der Immunüberwachung des Gehirns, ist eine prospektive Studie angelaufen, die den Effekt unterschiedlicher Kortisontherapien auf den Verlauf der IRIS untersucht.

Weitere nicht-interventionelle Studien sind im Sommer in Deutschland gestartet, so die Studie TYSABRI® 24plus, um systematisch Langzeiterfahrungen mit TYSABRI® ab dem dritten Therapiejahr zu sammeln, 12-MONITOR zur Dokumentation von Kooperations- und Durchführungsstandards innerhalb von Netzwerken über 12 Monate einer TYSABRI®-Therapie sowie TYSABRI® TYSTART zum Monitoring der Behandlung vom Beginn der Therapie an.

Neue Immuntherapien: Nutzen und Risken auf dem Prüfstand

In den kommenden Monaten und Jahren werden die Therapiemöglichkeiten der schubförmigen MS durch die Zulassung neuer Substanzen wachsen. Im Zulassungsverfahren befindet sich in Europa derzeit  der Sphingosin1-Phosphat-Agonist Fingolimod (FTY-720). Die Phase-III-Studie FREEDOMS [13] konnte eine signifikante Reduktion der Schubrate sowie der Behinderungsprogression unter Fingolimod im Vergleich zu Placebo nachweisen. In der Phase III-Studie TRANSFORMS wurde gezeigt, dass die jährliche Schubrate unter Fingolimod signifikant niedriger ist verglichen mit Interferon beta-1a i.m. Hinsichtlich der Behinderungsprogression bestand jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen Interferon beta-1a i.m. und Fingolimod [14]. Neben Daten zur Wirksamkeit sollten auch Daten zu Verträglichkeit und Sicherheit sorgfältig abgewogen werden, da der Wirkstoff ein Spektrum an potentiellen, wahrscheinlich dosisabhängigen Nebenwirkungen, wie Lymphopenie, kardiovaskuläre und pulmonalen Symptome oder Makulaödeme besitzt. Schippling empfahl deshalb hier, wie für andere zukünftige Therapien, ein intensives Patientenmonitoring sowie die Erhebung von Langzeitdaten zur Sicherheit und Wirksamkeit. Die Bewertung des Nutzen-Risiko-Profils von TYSABRI® stützt sich aktuell bereits auf Erfahrungen an über 75.000 Patienten (122.900 Patientenjahre, Stand 30.09.2010). In naher Zukunft werden weitere prospektive Untersuchungen Daten für die Optimierung des Risikomanagements der Therapie mit TYSABRI® liefern.

Anmerkung

A) TYSABRI® ist als Monotherapie zugelassen für Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit einem Interferon beta mit mindestens einem Schub innerhalb der vergangenen 12 Monate und mind. 9 T2-Läsionen oder mind. 1 Gadolinium aufnehmender Läsion im kraniellen MRT oder bisher unbehandelte Patienten mit rasch fortschreitender schubförmiger MS mit mindestens zwei Schüben mit Behinderungsprogression innerhalb der vergangenen 12 Monate und Gadolinium aufnehmende Läsion oder signifikante Zunahme der T2-Läsionen.

Quellen

[1] Havrdova E et al. Lancet Neurol 2009; 8: 254-260

[2] Polman CH et al. N Engl J Med. 2006, 354: 899-910

[3] O’Connor et al. ECTRIMS 2010, Poster P 483

[4] Belachew S et al. ECTRIMS 2010, Poster P 494

[5] Munschauer F et al. AAN 2009, Poster P06.131

[6] Wilken J et al. 62. Jahrestagung AAN, Toronto 2010, Poster P 6142

[7] Mattioli et al. Neurol Sci 2010, published early online

[8] Balcer et al. ECTRIMS 2010; Poster P 541

[9] Belachew S et al. Eur J Neurol 2010 Jun 16. [Epub ahead of print]

[10] Rudick RA et al. Ann Neurol 2007; 62:335-346

[11] Gorelik L et al. Ann Neurol 2010; 68: 295-303

[12] Bozic C et al. ECTRIMS 2010, Poster 893

[13] Kappos L et al. NEJM 2010; 362: 387-401

[14] Cohen J et al. NEJM 2010; 362: 402-15

Quelle: Presegespräch der Firma Biogen Idec zum Thema „Zukunft der MS-Therapie: Potenziale und Perspektiven in der Diskussion“ am 02.12.2010 in Hamburg (Ogilvy Healthworld) (tB).