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Gezielte Therapie mit dem Multi-Kinase-Inhibitor

Sorafenib zur Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms Progressionsfreies Überleben verdoppelt und Gesamtüberleben deutlich verlängert

Köln (6. Juli 2006) ‑ Die Zulassung für Sorafenib Tabletten zur Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzell-Karzinom wird in Deutschland und weiteren EU-Ländern in Kürze erwartet. In der Phase-III-Studie, auf der die Zulassung basiert, wurde das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Plazebo signifikant von zwölf auf 24 Wochen verdoppelt. Die mittlere Gesamtüberlebenszeit der Patienten wurde vor dem Cross‑over von Plazebo zu um 39 % verlängert, sagte Dr. Erich Enghofer, Head Oncology Business Unit Bayer Vital, auf einem Presse-Workshop „Neue Entwicklungen in der Therapie des Nierenzellkarzinoms" in Köln.

Aufgrund der überzeugenden Daten zum progressionsfreien Überleben wurde eine Änderung des Studien-protokolls vorgenommen, um auch den Patienten in der Plazebogruppe Sorafenib geben zu können (cross-over). In einer neuen Datenanalyse hat sich der Überlebensvorteil für die mit Sorafenib behandelten Patienten bestätigt. Den aktuellen Daten zufolge lag die mittlere Gesamtüberlebenszeit bei 19,3 Monaten für die mit Sorafenib behandelten Patienten im Vergleich zu 15,9 Monaten in der Plazebogruppe. (p=0,015, Hazard Ratio 0,77). Dieses Ergebnis wurde unter Einschluss derjenigen Patienten erzielt, die zunächst Plazebo erhalten hatten und dann in die Sorafenib-Behandlungsgruppe übergewechselt sind (cross-over). Wurden die von Plazebo zu Sorafenib übergewechselten Patienten nicht bei der Auswertung berücksichtigt, betrug die Gesamtüberlebenszeit 19,3 Monate für Sorafenib gegenüber 14,3 Monaten unter Plazebo (p=0,010, HR 0,74). Eine abschließende Analyse der Gesamtüberlebenszeit wird vorgenommen, wenn 540 Ereignisse aufgetreten sind.

In der Phase‑III‑Studie TARGETs (Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial) erhielten 903 Patienten 400 mg Sorafenib oder Plazebo zweimal täglich. Es handelt sich um die bisher größte randomisierte, doppelblinde und plazebokontrollierte Studie bei diesem Tumor, betonte Enghofer.

84 % der mit Sorafenib behandelten Patienten erreichten ein Ansprechen oder eine Stabilisierung ihrer Erkrankung, in der Plazebogruppe dagegen nur 55 %.

Paradigmenwechsel bei der Krebstherapie

Mit der Einführung des Multi-Kinase-Inhibitors Sorafenib und den sogenannten Tyrosinkinase‑Inhibitoren sind gleich mehrere Paradigmenwechsel in der Krebstherapie verbunden. Sie stellen eine ganz neue Behandlungsstrategie dar. Im Gegensatz zur konventionellen Chemotherapie, die unspezifisch alle Körperzellen angreift, wirken Sorafenib und die Tyrosinkinase-Inhibitoren gezielt auf die Tumorzelle ein, so Enghofer. Ein weiterer Paradigmenwechsel besteht in der Möglichkeit, die Patienten mit den neuen gezielten Therapien ambulant zu behandeln, denn diese Medikamente können in Tablettenform eingenommen werden.

Mit den gezielten Therapien hat sich auch das Krankheitsverständnis geändert, sagte Enghofer weiter. Die Behandlung zielt nicht mehr vorrangig darauf ab, den Tumor vollständig zu entfernen. Vielmehr ist es das Ziel, das Tumorwachstum zu hemmen. Damit wird Krebs wie eine chronische Krankheit behandelt. Auch altersbedingte Beschränkungen wie bei der Chemotherapie gibt es bei den neuen Therapeutika wegen ihrer guten Verträglichkeit nicht. In der Phase III-TARGETs-Studie lag die Abbruchrate wegen unerwünschter Nebenwirkungen unter Sorafenib bei zehn Prozent, unter Plazebo bei acht Prozent. Dieses Sicherheitsprofil ermöglicht den Einsatz des Multi-Kinase-Inhibitors als kontinuierliche Behandlung.

Mehrere molekulare Angriffspunkte

Multi-Kinase-Inhibitoren haben wegen der gleichzeitigen Hemmung unterschiedlicher molekularer Zielstrukturen den Vorteil einer breiteren Effektivität, sagte PD Dr. Dirk Strumberg, Marienhospital Herne, Ruhr-Universität Bochum. Sorafenib ist ein oraler Multi‑Kinase‑Inhibitor, der die Tumorzellen und die Tumorgefäße angreift. In präklinischen Modellen beeinflusste Sorafenib sowohl die Serin‑Threonin‑Kinasen Raf-1 und B-Raf sowie die Tyrosin‑Kinasen VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR‑ß, KIT und FLT-3.

Bereits in der frühen klinischen Phase I Entwicklung ergaben sich Hinweise auf eine antitumorale Wirksamkeit beim Nierenzellkarzinom und beim hepatozellulären Karzinom.

Nierenzellkarzinom hat die schlechteste Prognose

Das metastasierte Nierenzellkarzinom ist bis heute der urogenitale Tumor mit der schlechtesten Prognose. Jährlich versterben an dieser Erkrankung in Deutschland etwa 6.500 Personen, sagte PD Dr. Detlef Rohde, Urologische Klinik des Klinikums Darmstadt. Während noch in den 80er Jahren die Prognose als völlig infaust galt (mittlere Überlebenszeit 9‑11 Monate), konnten in den 90er Jahren überwiegend durch unspezifische Immun- oder Immunchemotherapien Therapieerfolge bei einigen Patienten erzielt werden. Der statistisch abgesicherte Zugewinn an Überlebenszeit war jedoch gering, so Rohde weiter.

In Ermangelung besserer Alternativen gelten bis heute die zugelassenen Immuntherapien mit Interferon-alpha und Interleukin-2 als Therapie der ersten Wahl. Neue Substanzen wie z.B. Sorafenib konnten jedoch schon in der Monotherapie eine überlegende Wirksamkeit gegenüber Plazebo unter Beweis stellen. Die neuen therapeutischen Möglichkeiten für Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom sind vielfältig und werden die Therapie nachhaltig verändern, schloss Rohde.

Einfachere und weniger belastende Therapie

Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung liegen bei mindestens jedem dritten Patienten bereits Metastasen vor. Eine kurative Behandlung ist in solchen Fällen mit den der­zeitigen Therapieoptionen nicht mehr möglich, erläuterte Dr. Antonis Tsamaloukas, niedergelassener Onkologe in Hilden. Die palliative Behandlung hat die Verbesserung der Lebensqualität, eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtüberlebenszeit zum Ziel.

Speziell in den onkologischen Praxen fehlen klare Standards, an denen sich die Therapie des Nierenzell-karzinoms orientieren kann, betonte Tsamaloukas. Vor dem Hintergrund begrenzter Optionen ist die Behandlung mit Multi-Kinase-Inhibitoren wie Sorafenib als eindeutiger Fortschritt zu werten. Speziell im niedergelassenen Bereich hat Sorafenib den Vorteil, dass Patienten den Wirkstoff als Tablette einnehmen können. Dies vereinfacht die Behandlung und ist für die Patienten weniger belastend als Injektionen oder Infusionen.

Klinische Prüfung bei weiteren Tumoren

Die positiven klinischen Ergebnisse sprechen für den Einsatz von Sorafenib auch bei anderen Tumorarten, bei denen ebenfalls dringend neue Therapieoptionen benötigt werden, sagte Dr. Dimitris Voliotis, Pharma F&E Klinische Entwicklung, Forschungszentrum Wuppertal der Bayer HealthCare AG. Gegenwärtig laufen Phase-­III-Studien zur Behandlung des fortgeschrittenen Leberzellkarzinoms und des metastasierten Melanoms. Die Aufnahme von Patienten in diese Studien ist abgeschlossen. Eine Phase-III-Studie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom mit Sorafenib als Erstbehandlung wurde im Februar 2006 begonnen. Bisher wurde Sorafenib an etwa 8.000 Patienten mit über 20 Krebsarten geprüft.

Auch beim Nierenzellkarzinom wird Sorafenib weiter untersucht. Phase-III-Studien an Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung sowie einer ein- bis dreijährigen adjuvanten Behandlung sind in Planung und sollen noch in diesem Jahr beginnen.

In den USA wurde Sorafenib im Dezember 2005 für die Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zugelassen. „Mit der neu gegründeten Geschäftseinheit Onkologie etabliert sich Bayer als ein herausragender Mitspieler bei den gezielten Therapiestrategien", schloss Voliotis.

Quelle: Presseworkshop der Firma Bayer HealthCare zum Thema „Neue Entwicklungen in der Therapie des Nierenzellkarzinoms“ am 06.07.2006 in Köln (tB).