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Gezielte Tumorbehandlung bei rezidivierendem Ovarialkarzinom mit Caelyx®

Längeres Überleben und mehr Lebensqualität

Berlin (17. Juni 2011) – Doxorubicin ist ein in der Onkologie und Hämatologie bewährter Wirkstoff zur Behandlung verschiedener maligner Erkrankungen. Caelyx® enthält den Wirkstoff Doxorubicin in einer speziellen pegylierten liposomalen Verkapselung, die zu einem verbesserten Wirkstofftransport und damit zu einem überzeugendem Nebenwirkungsprofil führt im Vergleich zu konventionellem Doxorubicin.(1,2) Caelyx® ist u. a. für die Therapie von Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom nach Versagen einer platinhaltigen First-Line-Chemotherapie zugelassen(3) und wird von der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) neben anderen Therapieoptionen zur Rezidivtherapie beim Ovarialkarzinom empfohlen.(4)

Spezielle Verkapselung für gezielten Wirkstofftransport

Liposome werden als Arzneistoff-Applikationssysteme eingesetzt, um eine bessere klinische Wirksamkeit bei gleichzeitig reduzierter Toxizität zu erreichen. Untersuchungen mit Doxorubicin zeigten, dass herkömmliche Liposome rasch durch das Immunsystem eliminiert und der Wirkstoff dadurch vorzeitig freigesetzt wurde. Für Caelyx® wurde deshalb eine spezielle Ummantelung des Liposoms mit Polyethylenglykol (PEG), die so genannte Pegylierung, entwickelt. Die Pegylierung bildet eine Hülle um die äußere Oberfläche der Lipidschicht und stellt damit eine sterische Barriere gegen Interaktionen mit Plasmaproteinen, Opsoninen und Zelloberflächenrezeptoren dar. Die spezielle Verkapselung führt dazu, dass das Caelyx®-Liposom nicht so rasch wie herkömmliche Liposome als Fremdkörper vom Immunsystem erkannt und zerstört wird. Zusätzlich sind die Caelyx®-Liposome so klein (100nm), dass sie sie intakt über Endotheldefekte der Blutgefäße in das Tumorgewebe eindringen können. Der Wirkstoff bleibt während der Plasmazirkulation nahezu vollständig  im Liposom verkapselt und wird damit vor allem im Tumorgewebe freigesetzt. Im Ergebnis belastet Caelyx® gesundes Gewebe weniger als konventionelles Doxorubicin, was zu einem verbesserten Nebenwirkungsprofil etwa hinsichtlich Alopezie, Übelkeit, Myelosuppression und Kardiotoxizität führt.(1,2,5,6,7,8)

Überzeugende Wirksamkeit bei rezidivierendem Ovarialkarzinom

Caelyx® ist für die Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom nach Versagen einer Platin-haltigen First-Line-Chemotherapie zugelassen. In der Kombination mit Carboplatin wird Caelyx® von der AGO in einer aktuellen Empfehlung vom September 2010 als Therapie mit dem besten therapeutischen Index neben zwei weiteren Kombinationen zur Behandlung von Platin-sensiblen Rezidiven hervorgehoben.(3)

In einer Phase-III-Studie, an der 474 Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom nach Platin-haltiger Chemotherapie teilnahmen, wurde die Wirksamkeit von Caelyx® im Vergleich mit Topocetan untersucht. Die Responseraten (komplette und partielle Response) lagen unter dem pegylierten liposomalen Doxorubicin (PLD) höher als unter Topocetan (19,7 % vs. 17,0 %, p = 0,390).(9) Eine Follow-Up-Auswertung der Studie ergab einen signifikanten Überlebensvorteil für die Behandlung mit PLD (medianes Gesamtüberleben 62,7 Wochen vs. 59,7 Wochen, p = 0,05). Die Mortalitätsrate konnte durch die Therapie mit Caelyx® gegenüber Topocetan um 18 % reduziert werden.(10)

Bei 46 % der Studienteilnehmerinnen lag ein Platin-sensibler Tumor vor. In dieser Patientengruppe zeigten sich die Vorteile von Caelyx® noch deutlicher. So lag das mediane Gesamtüberleben bei diesen Patientinnen unter PLD bei  107,9 Wochen, während es unter Topocetan nur 70,1 Wochen betrug (p = 0,017). Das Mortalitätsrisiko reduzierte sich unter PLD um 30 %. Patientinnen mit Platin-sensiblen Tumoren profitierten auch hinsichtlich der Überlebensraten: Die 1-Jahres-Überlebensrate lag unter PLD bei 74,1 %, die 3-Jahres-Überlebensrate bei 28,4 %. Unter Topocetan betrug die 1-Jahres-Überlebensrate dagegen nur 66,2 % und die 3-Jahres-Überlebensrate 17,5 %.(10)

CALYPSO (CAeLYx in Platinum-Sensitive Ovarian Cancer), eine aktuelle Phase-III-Studie, untersuchte die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Caelyx® kombiniert mit Carboplatin im Vergleich zu Paclitaxel ebenfalls kombiniert mit Carboplatin. 976 Patientinnen mit einem Platin-sensiblen Ovarialkarzinom nahmen an der Studie teil. Die Ergebnisse zeigten eine effektivere Wirksamkeit und bessere Verträglichkeit der Kombination von Carboplatin mit PLD. So lag das progressionsfreie Überleben unter Caelyx® mit  Carboplatin bei median 11,3 Monaten signifikant höher (9,4 Monate unter Paclitaxel mit Carboplatin) (p = 0,005).(11)

Gute Verträglichkeit

Auch hinsichtlich der Verträglichkeit zeigten sich Vorteile für die Kombination von Caelyx® mit Carboplatin gegenüber der Kombination von Paclitaxel mit Carboplatin bei der Behandlung von Patientinnen mit Platin-sensiblen Ovarialkarzinomen. Die Abbruchrate bedingt durch schwere nicht-hämatologische Nebenwirkungen lag unter dem Paclitaxel-haltigem Regime höher als unter dem Therapieregime mit Caelyx® (15 % vs. 6 %, p = 0,001).(11)

In der Vergleichsstudie mit Topocetan traten unter Caelyx® deutlich weniger schwere (Grad 4) Nebenwirkungen auf (17 % vs. 71 %). Hervorzuheben ist, dass die Alopezie-Rate unter PLD niedriger war. Während unter Topocetan 49 % der Patientinnen eine Alopezie entwickelten, waren es unter PLD nur 16 %. PPE und Stomatitis traten in allen Graden im PLD-Arm signifikant häufiger auf als unter einer Therapie mit Topotecan. Der Unterschied war auch in den Grade 3/4 im PLD-Arm signifikant höher als im Topotecan-Arm (PPE 23 % vs. 0 % und Stomatitis 8 % vs 0,4 %; p < 0,001).

Die geringeren Raten von Neutropenien (12 % vs. 35 %), Anämien (5 % vs. 36 %), Thrombozytopenien (1 % vs. 13 %) und Leukopenien (10 % vs. 36 %) unter PLD  könnten darüber hinaus zu Kosteneinsparungen führen, da weniger supportive Maßnahmen notwendig werden könnten.(9)

Breites Indikationsspektrum über das rezidivierende Ovarialkarzinom hinaus

Neben der Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms ist Caelyx® für weitere onkologische Erkrankungen indiziert.(3)

Bei metastasierendem Mammakarzinom ist es als Monotherapie für Patientinnen mit erhöhtem kardialem Risiko zugelassen. In einer Phase-III-Studie wurde Caelyx® mit konventionellem Doxorubicin verglichen. Die Wirksamkeit war in beiden Gruppen vergleichbar. Vorteile für das pegylierte liposomale Doxorubicin zeigten sich hinsichtlich der Verträglichkeit. Nebenwirkungen wie Alopezie oder Neutropenie traten signifikant seltener auf. Außerdem zeigte sich eine signifikant verminderte Kardiotoxizität unter Caelyx®. PPE , Stomatitis und Mucositis waren häufiger mit PLD assoziiert als mit Doxorubicin.(12)

In Kombination mit Bortezomib ist Caelyx® zur Rezidivbehandlung des multiplen Myeloms bei Patienten, die sich bereits einer Knochenmarkstransplantation unterzogen haben oder dafür ungeeignet sind, zugelassen. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombination waren in einer Phase-III-Studie nachgewiesen worden.(13) Weitere Untersuchungen zeigten, dass der Nutzen der Therapie unabhängig von der Anzahl der Vorbehandlungen und vom Stadium der Erkrankung ist.(14,15)

Das Kaposi-Sarkom ist die häufigste im Zusammenhang mit AIDS auftretende maligne Erkrankung. Caelyx® ist bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom mit niedrigen CD4-Werten (< 200 CD4-Lymphozyten/mm3) und umfangreichem mukokutanem und viszeralem Befall zugelassen.

Abbildungen

Abb. 1:  Aufbau eines Caelyx®-Liposoms: Der Wirkstoff Doxorubicin ist bei Caelyx® in einem Liposom mit spezieller Ummantelung aus Polyethylenglykol verkapselt. Dadurch wird der Wirkstoff vor allem im Tumorgewebe freigesetzt. Quelle: modifiziert nach: Doxil Prescribing Information http://www.doxil.com/assets/DOXIL_PI_Booklet.pdf, Zugriff am 4.01.2011. © Janssen-Cilag GmbH

Abb. 2: Signifikant längeres medianes Gesamtüberleben (p=0,05) im Caelyx®-Arm (62,7 Wochen) im Vergleich zu Topotecan (59,7 Wochen) in der Analyse aller behandelten Patientinnen. Quelle: modifiziert nach Gordon AN et al., Gynecol Oncol 2004;95(1):1-8. © Janssen-Cilag GmbH

Abb. 3: Das Gesamtüberleben von Patientinnen mit Platin-sensiblen Tumoren war unter Caelyx® signifikant gegenüber Topocetan erhöht (p=0,017). Quelle: erstellt nach Gordon AN et al., Gynecol Oncol 2004;95(1):1-8. © Janssen-Cilag GmbH 

Anmerkungen

1.  Working PK et al., J Liposome Res 1994;481:667-687
2. Immordino ML et al., Nanomedicine 2006;1(3):297-315
3. Aktuelle CAELYX®-Fachinformation
4. Empfehlung für die Diagnostik und Therapie maligner Ovarialtumoren, Aktualisierte Empfehlungen der Kommission Ovar auf Grundlage der S2k-Leitlinie (Version 1.0, Mai 2007) ohne Angabe der Evidenzlevel und Empfehlungsgrade. September 2010, http://www.ago-online.de/_download/unprotected/ovar_empfehlungen_maligner_tumoren_de_10; Zugriff am 29.11.2010
5. Gabizon A, Martin F, Drugs 1997;54(Suppl.4):15-21
6. Koukouakis ML, et al. Br J Cancer 2000;83(10):1281-1286
7. Martin FJ, Oncology 1997:10(Suppl.11):11-20
8. Mayer LD et al., Cancer Res 1989;49:5922-5930
9. Gordon AN et al., J Clin Oncol 2001;19(14):3312-3322
10. Gordon AN et al., Gynecol Oncol 2004;95(1):1-8
11. Pujade-Lauraine E et al., J Clin Oncol 2010;28(20):3323-3329
12. O`Brien ME et al., Ann Oncol 2004;15(3):440-449
13. Orlowski et al., J Clin Oncol 2007;25(25):3892-3901
14. Blade J et al., Blood 2007;110(Abstract 410)
15. Sutherland HJ et al., Blood 2007;110(Abstract 2740)

Download

• Factsheet Ovarialkarzinom:  Factsheet_Ovarialkarzinom.doc (47.00 KB)

Quelle: Pressegespräch der Firma Janssen-Cilag anlässlich des AGO-Symposiums „State of the Art -Behandlung des rezidivierenden Ovarialkarzinoms – Caelyx® im Licht aktueller Empfehlungen der AGO-Kommission Ovar“ am 17. 06.2011 in Berlin (Fleishman-Hillard) (tB).