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Ibrutinib: erster oraler Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor zur Therapie von CLL und MCL

Frankfurt am Main (21. November 2014) – Ibrutinib (Imbruvica®) von Janssen ist der erste Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor. Mit seinem neuartigen Wirkprinzip stellt er eine wichtige Therapieoption für erwachsene Patienten mit Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL) oder mit Mantelzell-Lymphom (MCL) dar. Der Inhibitor richtet sich gegen die Bruton-Tyrosinkinase (BTK), einem Bestandteil des B-Zell-Rezeptor-Signalweges, der bei CLL und MCL pathologisch aktiviert ist.1,2,3,4 Ibrutinib hat seine Wirksamkeit als Einzelsubstanz in mehreren klinischen Studien eindrucksvoll gezeigt. Grundlage für die Zulassung für die Behandlung von CLL waren eine Phase III- und eine Ib/II-Studie sowie für die Behandlung des MCL eine einarmige Phase-II-Studie.5,6,7

Ibrutinib erhielt am 17. Oktober 2014 die Zulassung zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind. Außerdem erhielt Ibrutinib die Zulassung für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL).

Die zugelassene Dosierung von Ibrutinib beträgt für CLL 420 mg/tgl., für MCL beträgt die Dosierung 560 mg/tgl. Die Einnahme erfolgt einmal täglich oral bei CLL mit drei, bei MCL mit vier Kapseln zu je 140 mg.1

Zielgerichtete Therapie bei B-Zell-Lymphomen

Die CLL und das MCL werden zu den B-Zell-Lymphomen gezählt. Bei deren Entstehung spielt der B-Zell-Rezeptor-Signalweg, zu dessen Bestandteilen die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) gehört, eine große Rolle.2,8,9 Durch die Interaktion des B-Zell-Rezeptor-Signalweges mit seiner Mikroumgebung werden Entwicklung und Wachstum der B-Zellen beeinflusst. Ist der Signalweg pathologisch aktiviert, werden Zell-überleben, Homing, Adhäsion und Migration der malignen B-Zellen übermäßig gefördert.9,10

Ibrutinib bindet irreversibel an die BTK und blockiert so wirksam und anhaltend den pathologisch aktivierten B-Zell-Rezeptor-Signalweg.11,12 Das führt dazu, dass maligne Zellen aus ihrer Mikroumgebung in der Milz, dem Knochenmark oder den Lymphknoten in das periphere Blut übertreten, wo die Anfälligkeit für eine Apoptose erhöht wird.5,7,13

Ibrutinib: Signifikante Überlegenheit gegenüber Ofatumumab bei rezidivierter oder refraktärer CLL

Die Wirksamkeit von Ibrutinib als Einzelsubstanz in der Therapie von rezidivierter oder refraktärer CLL wurde in der Phase III-Studie PCYC-1112 (RESONATE)5 untersucht. In der direkten Vergleichsstudie des BTK-Inhibitors und des Anti-CD20-Antikörpers Ofatumumab erwies sich Ibrutinib gegenüber Ofatumumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) unabhängig von klinischen oder genetischen Risikofaktoren als signifikant überlegen.5

Die Gesamtansprechrate auf die Ibrutinib-Therapie lag im Investigator Assessment bei 85 % vs. 24 % unter Ofatumumab (p-Wert nicht berichtet). Im Independent Assessment zeigte sich sowohl hinsichtlich des Ansprechens als auch hinsichtlich des PFS und des OS eine signifikante Überlegenheit des BTK-Inhibitors: Das mediane PFS wurde im Ibrutinib-Arm nach einem Follow-up von 9,4 Monaten noch nicht erreicht, wohingegen es im Vergleichsarm unter Ofatumumab bei 8,1 Monaten lag (p<0,0001). Die OS-Rate lag in der Ibrutinib-Gruppe nach 12 Monaten bei 90 %, in der Ofatumumab-Gruppe bei 81 % (p=0,005).5

Die überlegene Wirksamkeit von Ibrutinib wurde trotz des vom unabhängigen Review-Komitee empfohlenen cross-overs von Ofatumumab auf Ibrutinib bei Krankheitsprogress beobachtet.5

Die Nebenwirkungen der Ibrutinib-Therapie waren vorwiegend mild (Grad 1/2) und beinhalteten in der Mehrzahl vorübergehende Diarrhoe, Fatigue, Fieber und Übelkeit. Grad 3/4-Nebenwirkungen über 5% waren Neutropenie (16%), Pneumonie (7 %) und Thrombozytopenie (6 %).5 Nur 4% der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.5

Gut verträgliche und effektive Therapie bei CLL

Die gute Wirksamkeit und die gute Verträglichkeit von Ibrutinib in der Therapie von CLL-Patienten konnte auch in der Langzeitnachbeobachtung der Phase-Ib/II-Studie PCYC-1102/110312 gezeigt werden. In dieser Studie, die sowohl therapienaive (n=31) als auch rezidivierte und refraktäre (n=101) Patienten einschloss, wurden die Patienten mit einer Dosierung von 420 mg/Tag oder 840mg/Tag behandelt.* Nach 30 Monaten lag die Gesamtüberlebensrate bei den rezidivierten und refraktären Patienten bei 80 %, bei den rezidivierten/refraktären CLL-Patienten mit einer 17p-Deletion bei 66 %. Das mediane Gesamtüberleben war in diesen beiden Gruppen nach drei Jahren noch nicht erreicht worden.12

Die Nebenwirkungen der Ibrutinib-Therapie aller in der Studie eingeschlossenen Patienten waren vorwiegend mild (Grad 1/2) und beinhalteten in der Mehrzahl vorübergehende Diarrhoe, Fatigue und Infekte der oberen Atemwege. Infekte von Grad 3 oder höher traten meist zu einem frühen Zeitpunkt der Therapie auf, die Inzidenz nahm nach einjähriger Behandlung ab. 12

Wirksamkeit und Verträglichkeit bei MCL

Eine einarmige Phase-II-Studie (PCYC 1104)7 zeigte die Wirksamkeit von Ibrutinib als Einzelsubstanz in der Therapie des MCL. 68 % der Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL sprachen auf die Behandlung an. Davon erreichten 47 % eine partielle und 21 % eine komplette Remission. Im Median sprachen die Patienten nach 1,9 Monaten initial auf die Behandlung an. Dabei stiegen das Gesamtansprechen und die Rate der kompletten Remissionen mit der Dauer der Therapie weiter an.7

Die mediane Dauer des Ansprechens, des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens waren zum Zeitpunkt der Analyse (geschätztes medianes Follow-up 15,3 Monaten) noch nicht erreicht. Das geschätzte mediane progressionsfreie Überleben lag zu diesem Zeitpunkt bei 13,9 Monaten. Die Rate des Gesamtüberlebens lag zum Analysezeitpunkt bei 63 %.7

Die Therapie mit Ibrutinib ging einher mit einem günstigen Verträglichkeitsprofil im Vergleich zu den Nebenwirkungen, die in der Regel unter einer Chemotherapie zu erwarten sind, mit vorrangig Nebenwirkungen von Grad 1/2. Dabei handelte es sich bei mehr als 30 % der Patienten um vorübergehende Diarrhoe, Fatigue und Übelkeit. Die häufigsten Infekte vom Grad 3 oder höher waren Pneumonien (6 %). Hämatologische Nebenwirkungen von Grad 3 und 4 umfassten Neutropenie (16 %), Thrombozytopenie (11 %) und Anämie (10 %).7

Wirkmechanismus kann zu einer transienten Lymphozytose führen

Der zielgerichtete Wirkansatz von Ibrutinib induziert den Übertritt der B-Zellen ins periphere Blut, wodurch eine Lymphozytose entstehen kann. Bei der Behandlung mit Ibrutinib trat in den klinischen Studien nach etwa einer Woche häufig eine vorüber-gehende Lymphozytose auf (CLL: 78 %; MCL: 34 %). Der Anstieg der Lymphozyten im peripheren Blut erreichte nach ungefähr vier Wochen seine Spitze. Nach median acht Wochen bei MCL-Patienten und median 18,7 Wochen bei CLL-Patienten verschwand die Lymphozytose wieder. Bei CLL-Patienten ging sie oft einher mit einer beträchtliche Abnahme der Lymphknoten- und Milzgröße sowie einer Verbesserung der Zytopenie.1,6,7

In Abwesenheit von anderen klinischen Zeichen wie z.B. einer Anämie, Thrombozy-topenie, Lymphadenopathie oder Hepatosplenomegalie ist die Lymphozytose (vo-rübergehend wie anhaltend) unter Ibrutinib nicht als Krankheitsprogression zu ver-stehen.14,15

Anmerkung

• *IMBRUVICA® ist für behandlungsnaive Patienten ausschließlich mit einer 17p-Deletion oder TP53-Mutation, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind, zugelassen. Die zugelassene Dosierung von IMBRUVICA® bei der CLL beträgt 420 mg/Tag.

Literatur

1. Aktuelle IMBRUVICA® Fachinformation
2. Kil LP et al., Am J Blood Res 2013;3:71-83
3. de Gorter DJJ et al., Immunity 2007;26:93-104
4. Pighi C. et al. Cell Oncol (Dordr). 2011;34:141-153
5. Byrd JC et al., N Engl J Med 2014;371(3):213-223
6. Byrd JC et al., N Engl L Med 2013;369:32-42
7. Wang ML et al., N Engl J Med 2013;369:507-516
8. Buggy JJ, Elias L, Int Rev Immunol 2012;31:119-132
9. Burger JA et al., Blood 2001;114:3367-3375
10. de Gorter DJJ et al., Immunity 2007;26:93-104
11. Chavez J et al., Core Evid 2013;8:37-45
12. O’Brien SM et al., J Clin Oncol;2014;32(suppl; abstr 7014):5s
13. Cinar M et al. Leuk Res 2013;37:p1271-1277
14. Cheson B et al. J Clin Oncol. 2012;30:2820-2822
15. Woyach JA et al., Blood 2014;123(12):1810-1817

Abbildungen

Abb. 1: CLL – Ansprechen Ibrutinib vs. Ofatumumab
Grafik modifiziert nach Byrd JC et al., N Engl J Med 2014;371(3):213-223
Die Gesamtansprechrate auf die Ibrutinib-Therapie lag im Investigator Assessment bei 85 % vs. 24 % unter Ofatumumab (p-Wert nicht berichtet).1 Graphik: Janssen-Cilag

1. Byrd JC et al.; N Engl J Med 2014;371:213-223
2. Hallek M et al.; Blood 2008;111:5446-5456

Abb. 2: CLL – Progressionsfreies Überleben Ibrutinib vs. Ofatumumab
Grafik modifiziert nach Byrd JC et al., N Engl J Med 2014;371(3):213-223. Nach einem medianen Follow-Up von 9,4 Monaten war das mediane progressionsfreie Überleben im Ibrutinib-Arm noch nicht erreicht, während es im Ofatumumab-Arm bei 8,1 Monaten lag. Graphik: Janssen-Cilag

Abb.3: CLL – Ibrutinib Gesamtüberleben
Grafik modifiziert nach O’Brien SM et al., J Clin Oncol 2014;32(suppl;abstr 7014):5s
In einem Langzeit-Follow-Up von 30 Monaten einer Phase Ib/II-Studie lag die Rate des Gesamtüberlebens bei allen Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL bei Behandlung mit Ibrutinib bei 80 %, bei den rezidivierten/refraktären CLL-Patienten mit einer 17p-Deletion bei 66 %. Graphik: Janssen-Cilag

* In dieser Phase Ib/II-Studie waren 101 Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL eingeschlossen, die mit 420 mg/Tag oder 840 mg/Tag behandelt wurden. Die zugelassene Dosierung von Imbruvica® bei der CLL beträgt 420 mg/Tag.

Abb. 4: MCL – Ansprechen auf Ibrutinib
Grafik modifiziert nach Wang ML et al., N Engl J Med 2013;369:507-516
68 % der Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL sprachen auf die Behandlung mit der Einzelsubstanz Ibrutinib an. Davon erreichten 47 % eine partielle und 21 % eine komplette Remission.1 Graphik: Janssen-Cilag

Quelle:

1. Wang ML et al., N Engl J Med 2013;369:507-516
2. Cheson B et al.; J Clin Oncol 2007;25:579-586

Abb. 5: Ibrutinib – Lymphozytose
Grafik modifiziert nach Byrd JC et al., N Engl L Med 2013;369:32-42
Eine transiente Lymphozytose (Anstieg ≥ 50% gegenüber dem Ausgangswert und >5000/μl) trat bei der Behandlung mit Imbruvica® bei 78% der CLL- Patienten auf, verbesserte sich häufig mit der Zeit und hatte keinen Einfluss auf die Fortführung der Behandlung.1,2 Nach median 18,7 Wochen bei CLL-Patienten verschwand die Lymphozytose.3 Graphik: Janssen-Cilag

Quelle:

1. Byrd JC et al., N Engl L Med 2013;369:32-42
2. Woyach JA, et al.; Blood 2014;123(12):1810-1817.
3. Aktuelle IMBRUVICA® Fachinformation.

* In dieser Phase Ib/II-Studie waren 101 Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL eingeschlossen, die mit 420 mg/Tag oder 840 mg/Tag behandelt wurden. Die zugelassene Dosierung von Imbruvica® bei der CLL beträgt 420 mg/Tag.

Abb. 6: Signalweg

BTK: Bruton-Tyrosinkinase.
CXCR4/5: C–X–C (Motiv) Chemokinrezeptor 4, C–X–C (Motiv) Chemokinerezeptor 5
DAG: Diacylglycerin
FDZ: Follikulär dendritische Zelle
IP3: Inositoltrisphosphat
MSZ: Mesenchymale Stroma-Zelle
NFκB: Kernfaktor kappa-Leichtketten-Enhancer aktivierter B-Zellen
PKCβ: Proteinkinase C beta
PLCγ2: Phospholipase C gamma 2
PIP3: Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat
PI3K: Phosphatidylinositide 3-kinasen
TLR: Toll-like Rezeptor

                           
Quelle: basierend auf in vitro Daten erstellt nach

1. de Gorter DJJ, Beuling EAm Kersseboom R, et al., Immunity 2007;26:93-104
2. Buggy JJ, Elias L., Int Rev Immunol 2012;31:119-132
3. Wiestner A, Blood 2012;120:4684-4691
4. Liu X, Zhan Z, Li D, et al., Nat Immunol 2011;12(5):516-424
5. Treon SP, Hunter ZR, Blood 2013:121(22):4434-4436

Quelle: Janssen-Cilag, 21.11.2014 (tB).