Andere große, mit dem TSH verwandte, Liganden sind wichtig in der Fortpflanzungsbiologie und binden ebenfalls an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren die ähnlich dem TSH-Rezeptor aufgebaut sind. Bei der kommerziellen Suche nach neuen Substanzen für die Fortpflanzungsmedizin fand ein Unternehmen ein kleines Molekül, nennen wir es Substanz A, das als Agonist, also stimulierend, auf solche Rezeptoren wirkte. Diese Substanz A zeigte auch auf den TSH-Rezeptor eine stimulierende Wirkung, wenn auch eine sehr geringe. Das warf bei Krause und seinen Kollegen eine entscheidende Frage auf: "Wie kann ein kleines Molekül an einer Bindungsstelle für ein hundertfach größeres Molekül wirksam werden?"

Die Vermutung der Forscher: Die Rezeptoren für große Hormone könnten zusätzlich zu ihrer äußeren Andockstelle noch eine kleine Bindungstasche im Inneren haben. "Man vermutet schon lange, dass die transmembralen Bereiche dieser Gruppe von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren sehr ähnlich aufgebaut sein könnten", so Krause. Gab es hier also eine von der Evolution geschaffene, aber ungenutzte Bindungsstelle? Da die räumliche Strukturdes TSH-Rezeptors nicht bekannt ist, können die Forscher nicht direkt in dem Rezeptor "nachschauen", aber bei einem Verwandten, dessen Protein- Struktur bekannt ist, dem Rhodopsin, geht das. Unter Ausnutzung dieser Struktur modellierten die Forscher deshalb am Computer sowohl den TSH-Rezeptor, als auch die des ähnlichen Rezeptors für die Substanz A. Es fand sich auch hier je eine mögliche Bindungstasche, wenn auch unterschiedlicher Größe.

Durch die zusammen mit Kooperationspartnern in den USA (Dr. S. Neumann, Dr. M. Gershengorn, NIH, Bethesda) folgende reale molekularbiologische Veränderung der Bindungstasche konnten die Forscher schließlich den Beweis der Bindung von A in diesem Bereich erbringen. Und nicht nur das, sie gewannen ein erstes Abbild vom Inneren dieser "vergessenen" Bindungstasche.

Vor allem bei krankhafter Schilddrüsenüberfunktion wie bei Morbus Basedow hätten Substanzen ein therapeutisches Potenzial, die eine hemmende Wirkung auf den TSH-Rezeptor ausüben. "In der Bindungstasche gibt es sensible Bereiche, die für eine Aktivierung wichtig sind, demnach von einer Substanz mit blockierenden Eigenschaften nicht berührt werden dürften", erläutert Krause. Solche Moleküle entwarf Dr. Gunnar Kleinau dann "in silico", also am Computer. Die Forscher wollten einen Hemmstoff finden, der genau in die Bindungstasche passte, jedoch kein Signal auslöst. "Das ist wie ein Schlüssel, der ins Schloss passt, es aber nicht öffnet, da er nicht rumgedreht werden kann", beschreibt es Krause.