Neue Therapieoption zur Behandlung von Infektionen durch aerobe gramnegative Bakterien bei Erwachsenen mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten

 

Innovatives Siderophor-Antibiotikum FETCROJA® (Cefiderocol) von Shionogi jetzt in Deutschland erhältlich

 

  • Das Siderophor-Antibiotikum Cefiderocol erhielt im April 2020 von der Europäischen Kommission die Marktzulassung und ist jetzt auf dem deutschen Markt unter dem Namen FETCROJA® erhältlich.1
  • FETCROJA® ist zugelassen zur Behandlung von Infektionen bei Erwachsenen durch aerobe gramnegative Erreger, wenn nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen.1
  • Cefiderocol ist ein innovatives und gut verträgliches Siderophor-Antibiotikum mit neuartigem Zelleintrittsmechanismus, das gezielt zur Überwindung von Multiresistenzen entwickelt wurde.2,3
  • Das Siderophor-Antibiotikum wird als „Trojanisches Pferd“ durch das Bakterium selbst ins Zellinnere transportiert und überwindet die entscheidenden Resistenzmechanismen.4-6
  • Das potente In-vitro-Wirkspektrum umfasst alle wichtigen aeroben gramnegativen Erreger einschließlich der WHO-Problemkeime Carbapenem-resistente Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa und Enterobacterales (z. B. Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae) und wirkt auch gegen Stenotrophomonas maltophilia.7-12
  • Aktuelle klinische Evidenz belegt die Effektivität von FETCROJA® in der Behandlung von nosokomialer Pneumonie, komplizierten Harnwegsinfektionen sowie Bakteriämie bzw. Sepsis.13-15

 

OSAKA, Japan und AMSTERDAM, Niederlande (8. Dez 2020) – Shionogi & Co., Ltd. (Hauptsitz: Osaka, Japan; President und CEO: Isao Teshirogi, Ph.D.) und seine europäische Tochtergesellschaft Shionogi B.V. (nachfolgend „Shionogi“ genannt) geben bekannt, dass FETCROJA® (Cefiderocol), ein neues Antibiotikum zur Behandlung von Infektionen durch aerobe gramnegative Erreger bei Erwachsenen mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten, seit kurzem auf dem deutschen Markt erhältlich ist. Im Rahmen einer Pressekonferenz zur Markteinführung von FETCROJA® stellten Experten das innovative Siderophor-Antibiotikum vor.


 

Carbapenem-Resistenz – ein zunehmendes Problem

„Die antimikrobielle Resistenz ist ein wachsendes, weltweites Problem und erfordert enormen Handlungsbedarf“, erläuterte Prof. Dr. med. Markus A. Weigand, Ärztlicher Direktor der Klinik für Anästhesiologie, Heidelberg. Infektionen durch multiresistente und insbesondere Carbapenemresistente gramnegative Erreger verlaufen häufig kompliziert und kostenintensiv und können schnell lebensbedrohlich werden. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) sieht aktuell die höchste Priorität für die Entwicklung neuer Antibiotika, die gegen Carbapenem-resistente Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa und Enterobacterales (wie Klebsiella pneumoniae und Escherichia coli) wirksam sind.7,16

Besonders multiple Resistenzen gegen Betalaktam-Antibiotika sind eine große Herausforderung. Die Multiresistenz resultiert dabei hauptsächlich aus drei Resistenzmechanismen der Erreger, die häufig auch kombiniert vorliegen: Betalaktamasen, darunter Carbapenemasen, inaktivieren BetalaktamAntibiotika durch Hydrolyse. Porinkanal-Veränderungen limitieren den Zelleintritt von BetalaktamAntibiotika. Überexprimierte Effluxpumpen transportieren Betalaktam-Antibiotika wieder aus der Zelle heraus.6 Die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten für Carbapenem-resistente Infektionen sind laut Weigand eingeschränkt. „Bisherige Reserve-Antibiotika treffen immer häufiger auf neue Resistenzen und haben erhebliche Nebenwirkungen – beispielsweise ist die Nephrotoxizität ein häufiges Problem unter dem Polypeptid-Antibiotikum Colistin.“17

Die steigende Zahl resistenter Keime gegen verfügbare Antibiotika bereitet zunehmende Sorgen in Europa. Auch in Deutschland herrscht dringender Behandlungsbedarf. Hier nehmen Infektionen mit multiresistenten gramnegativen Erregern laut Nationalem Referenzzentrum für gramnegative Krankenhauserreger stetig zu – mit vermehrtem Auftreten von (multiplen) Carbapenem-Resistenzen, einer Zunahme von Metallo-Betalaktamasen und einer steigenden Diversifizierung der Resistenzmechanismen. Häufigste Erreger sind auch hier die drei WHO-Problemerreger sowie der hochproblematische, weil intrinsisch Betalaktam-resistente Stenotrophomonas maltophilia. Ursache für erhöhte Resistenz sind neben Carbapenemasen auch Porinkanal-Modifikationen und die Hochregulation von Efflux-Pumpen – besonders bei Pseudomonas aeruginosa und Enterobacterales.18

In Deutschland werden multiresistente gramnegative (MRGN) Erreger anhand von vier Antibiotikagruppen eingeteilt (Fluorchinolone, Acylaminopenicilline, Cephalosporine der 3./4. Generation und Carbapeneme). 4MRGN-Erreger sind gegen alle vier Antibiotikagruppen resistent. Häufige Infektionen durch 4MRGN-Erreger sind z. B. komplizierte Harnwegsinfektionen, nosokomiale Pneumonien, Gewebs-/Weichteilinfektionen, komplizierte intraabdominale Infektionen und Bakteriämie/Sepsis. Besonders gefährdet sind ältere Patienten, Patienten mit Komorbiditäten und Patienten mit vorheriger Antibiotika-Therapie (inkl. Carbapeneme) oder Immunsuppression.17

 

Siderophore – eine neue Lösung für Probleme in der Infektionsbekämpfung 

Mit Cefiderocol ist seit Kurzem das weltweit erste zugelassene Siderophor-Cephalosporin zur Überwindung von Multiresistenzen verfügbar, berichtete Dr. med. Béatrice Grabein, Leiterin Klinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene an der Ludwig-Maximilians-Universität München. Cefiderocol wurde gezielt zur Behandlung von Infektionen durch multiresistente gramnegative Bakterien entwickelt und ist eine wichtige und dringend benötigte Therapieerweiterung im Kampf gegen die Antibiotikaresistenz.

Die Struktur von Cefiderocol vereint bewährte Elemente anderer Cephalosporine mit einem innovativen Catechol-Siderophor. Dank seines Siderophor-Anteils besitzt Cefiderocol einen innovativen Zelleintrittsmechanismus, mit dem es durch die äußere Zellmembran gramnegativer Bakterien eindringt. Cefiderocol nutzt dabei das bakterieneigene Eisenaufnahmesystem und wird getarnt wie ein „trojanisches Pferd“ durch das Bakterium selbst ins Zellinnere transportiert. Für optimales Wachstum brauchen gramnegative Bakterien Eisen, das aufgrund der Immunabwehr knapp wird. Um sich aktiv Eisen aus ihrer Umgebung zu holen, bilden aerobe Bakterien kleine Moleküle, sogenannte Siderophore, die selektiv Fe3+ binden. Ein spezialisiertes Eisen-Transportsystem in der Bakterienwand transportiert die eisenbeladenen Siderophore aktiv ins Zellinnere der Bakterien. Cefiderocol bindet über seinen Siderophor-Teil an freie Eisen-Ionen und wird mithilfe der bakteriellen Eisentransporter unerkannt durch die äußere Membran in die Bakterienzelle transportiert. Der aktive Transport sorgt unabhängig von Porinkanälen für hohe Cefiderocol-Konzentrationen im periplasmatischen Raum, wo Cefiderocol an Penicillin-bindende Proteine bindet und die Zellwandsynthese in den Bakterienzellen hemmt. Falls Effluxpumpen den Wirkstoff wieder hinausbefördern, wird er über das aktive Transportsystem erneut in die Zelle transportiert, so dass einer Effluxpumpen-bedingten Resistenz erfolgreich entgegengewirkt wird.4-6 Darüber hinaus bewirkt die Struktur von Cefiderocol eine hohe Stabilität gegenüber allen bekannten Betalaktamasen, einschließlich der Metallo-Betalaktamasen.2,3 Grabein betonte: „Durch seine neuartige Struktur und den innovativen Zelleintrittsmechanismus ist Cefiderocol das erste Antibiotikum, das alle drei Hauptmechanismen der Carbapenem-Resistenz überwinden kann – Betalaktamasen, Veränderungen der Porinkanäle und Hochregulierung von Effluxpumpen.“

 

Exzellente Wirkung in vitro gegen MRGN-Erreger

Mit seinem breiten Wirkspektrum gegen multiresistente aerobe gramnegative Bakterien erweitert Cefiderocol nun die Therapieoptionen in Deutschland. Cefiderocol ist indiziert zur Behandlung von Infektionen bei Erwachsenen durch aerobe gramnegative Erreger, wenn nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen.1

Das potente In-vitro-Wirkspektrum von Cefiderocol umfasst zahlreiche 4MRGN-Keime, darunter alle drei von der WHO als kritisch eingestuften Erreger – Carbapenem-resistente Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa und Enterobacterales wie E. coli und Klebsiella pneumoniae – und auch Stenotrophomonas maltophilia.7-12,16 Grabein präsentierte eine weltweite Surveillance-Studie mit mehr als 30.000 Isolaten, in der mehr als 98 % der getesteten aeroben gramnegativen Bakterien in vitro empfindlich gegenüber Cefiderocol waren. Die Substanz zeigte damit eine bessere Wirkung gegen gramnegative multiresistente Erreger als neue Betalaktam-Inhibitor-Kombinationen und Colistin, auch bei Erregern, die Metallo-Betalaktamasen produzieren.12

 

Wirksamkeit und Sicherheit von Cefiderocol in der Klinik – Daten und Fakten 

Prof. Dr. med. Tobias Welte, Direktor der Klinik für Pneumologie der Medizinischen Hochschule Hannover, bezeichnete die Entwicklung von Cefiderocol als „substantiellen Schritt nach vorne, der eine neue Ära in der Behandlung von Infektionen mit multiresistenten gramnegativen Erregern einleitet.“ Die Ergebnisse aus den drei multizentrischen klinischen Studien APEKS-NP, APEKS-cUTI und CREDIBLE-CR unterstützen die In-vitro-Daten. Sie belegen die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Cefiderocol bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie (HAP), beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP), Healthcare-associated pneumonia (HCAP), komplizierten Harnwegsinfektionen (cUTI) und Bakteriämie/Sepsis. Die Ergebnisse der drei klinischen Studien wurden alle in The Lancet Infectious Diseases publiziert.13-15

Die Studie APEKS-NP zeigte die Wirksamkeit und Sicherheit von Cefiderocol in der Behandlung von 292 kritisch kranken Patienten mit gramnegativen nosokomialen Pneumonien (HAP, VAP und HCAP) – einschließlich Infektionen mit Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa und Enterobacterales. Dabei ist APEKS-NP die erste klinische Studie mit hochdosiertem Meropenem als Vergleichsarm – ein Behandlungsregime, das bei nosokomialen Pneumonien nur bei schwer zu behandelnden Krankheitserregern angewendet wird, um die Exposition und Wirksamkeit von Meropenem zu optimieren – und auch die erste klinische Studie, in der Fälle von Infektionen mit allen drei WHO-Problemkeimen untersucht wurden. In der randomisierten, doppelblinden, vergleichenden Phase-III-Studie wurde Cefiderocol mit einer hochdosierten Meropenem-Therapie mit verlängerter Infusionszeit (2 g, q8h, 3-stündige Infusion) verglichen. Die Studie erreichte erfolgreich den primären Endpunkt der Nicht-Unterlegenheit der 14-Tage-Gesamtmortalität mit 12,4 % im Cefiderocol-Arm (18/145) und 11,6 % im Meropenem-Arm (17/146; adjustierter Behandlungsunterschied 0,8 % [95 % CI -6,6 – 8,2]; p = 0,002 für die Nicht-Unterlegenheitshypothese) in der modifizierten Intention-toTreat-Population. In einer Subgruppen-Analyse bei Patienten mit Erregern, die eine erhöhte Resistenz besitzen, zeigte Cefiderocol eine bessere Wirksamkeit in Bezug auf die Gesamtmortalität verglichen mit Hochdosis-Meropenem.13

Die Studie APEKS-cUTI ist eine multizentrische, randomisierte doppelblinde Phase-II-NichtUnterlegenheits-Studie, an der 448 hospitalisierte Patienten mit komplizierten Harnwegsinfekten mit/ohne akute Pyelonephritis teilnahmen. Verglichen wurde die Behandlung mit Cefiderocol vs. Imipenem/Cilastatin (IPM/CS). Primärer Endpunkt war das kombinierte klinische und mikrobiologische Ansprechen. Zum Zeitpunkt TOC (Test of cure = Behandlungsende + 7 Tage) lag die Ansprechrate in der Cefiderocol-Gruppe bei 73 % der Patienten und in der IPM/CS-Gruppe bei 55 % (p = 0,0004). Mit einem adjustierten Behandlungsunterschied von 18,58 % waren die Kriterien für eine Nicht-Unterlegenheit von Cefiderocol eindeutig erfüllt. Die Post-hoc-Analyse zeigte, dass Cefiderocol der Therapie mit IPM/CS überlegen war.14

Die randomisierte, offene, Pathogen-fokussierte, deskriptive Phase-III-Studie CREDIBLE-CR untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Cefiderocol oder „bester verfügbarer Therapie“ (Best Available Therapy, BAT) zur Behandlung einer Vielzahl von schweren Infektionen, durch Infektionen mit Carbapenemase-produzierenden Bakterien. An der Studie nahmen 150 Patienten mit nosokomialer Pneumonie, cUTI und Bakteriämie/Sepsis teil. Sie sollte ein Abbild der klinischen Realität und die Herausforderung in der Behandlung mit diesen, Carbapenem-resistenten Erregern in SalvageSituationen darstellen. Die BAT bestand in 71 % der Fälle aus einer Kombinationstherapie, wobei 29 verschiedene BAT-Regime angewendet wurden, von denen zwei Drittel (66 %) Colistin enthielten. Die Behandlung mit Cefiderocol erfolgte dagegen in 83 % in Monotherapie. Die klinischen und mikrobiologischen Ergebnisse waren vergleichbar zwischen Cefiderocol und BAT. Die Ergebnisse der CREDIBLE-CR-Studie lieferten damit deskriptive Belege für die Wirksamkeit und Sicherheit von Cefiderocol bei gramnegativen CR-Infektionen in einer sehr heterogenen Patientenpopulation, die häufig komplexe Komorbiditäten aufwies und in lebensbedrohlichen Zuständen waren. In der Studie CREDIBLE-CR wurden unterschiedliche Mortalitätsraten beobachtet. Bei mit Cefiderocol behandelten Patienten war die Gesamtmortalitätsrate ähnlich wie in anderen klinischen Studien. Bei Patienten, die die BAT erhalten haben, zeigte sich hingegen eine deutlich niedrigere Gesamtmortalitätsrate als in anderen, klinischen Studien. Die Ursache für den Unterschied in der Mortalität konnte nicht geklärt werden.1,15 Kein Todesfall war auf unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Cefiderocol zurückzuführen.15

Neben den drei klinischen Studien belegen auch zahlreiche Fallberichte, die im Rahmen des Compassionate-use-Programms von Cefiderocol entstanden sind, die Wirksamkeit von Cefiderocol bei Patienten mit komplizierten multiresistenten gramnegativen Infektionen – unter anderem bei Blutstrominfektionen, VAP, Aortenklappen-Endokarditis und Osteomyelitis.19-22

 

Günstiges Sicherheitsprofil ähnlich dem herkömmlicher Cephalosporine

Cefiderocol hat ein günstiges Sicherheitsprofil ähnlich dem anderer Cephalosporine. Die häufigsten, unter Cefiderocol auftretenden Nebenwirkungen sind Diarrhö (8,2 %), Erbrechen (3,6 %), Übelkeit (3,3 %) und Husten (2 %). Obwohl Cefiderocol in den Eisenstoffwechsel der Bakterien eingreift, bleibt die Eisen-Homöostase im Körper unbeeinflusst und wichtige Eisen-Marker bleiben stabil.1,13-15

Cefiderocol wird intravenös verabreicht, in einer Dosierung von 2 g alle 8 Stunden. Die Infusion erfolgt über einen Zeitraum von 3 Stunden. Cefiderocol weist ein günstiges, vom Patientenprofil unabhängiges Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Profil auf. Die Substanz wird primär über die Nieren ausgeschieden. Bei Nierenfunktionsstörungen kann die Dosis unkompliziert angepasst werden. Bei Leberfunktionsstörungen und älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es sind keine bedeutenden Arzneimittelwechselwirkungen bekannt.1

 

Shionogis Engagement für die Bekämpfung der antimikrobiellen Resistenz

Shionogi blickt auf eine lange Erfolgsgeschichte auf dem Gebiet der Antiinfektiva zurück und entwickelt seit mehr als 60 Jahren antimikrobielle Therapien. Shionogi ist stolz darauf, eines der wenigen großen Pharmaunternehmen zu sein, das sich weiterhin auf die Forschung und Entwicklung von Antiinfektiva konzentriert. Im Vergleich zu anderen großen Pharmaunternehmen investiert das Unternehmen den höchsten Anteil seiner pharmazeutischen Einnahmen in relevante Forschung und Entwicklung im Bereich Antiinfektiva.23

  • Weitere Informationen finden Sie unter: https://www.shionogi.com/global/en/sustainability/amr.html.

 

Über Shionogi

Shionogi & Co. Ltd. ist ein 142 Jahre altes, globales forschungsorientiertes pharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in Osaka, Japan, mit dem Ziel und der Firmenphilosophie „Patienten mit bestmöglichen Medikamenten zum Schutz der Gesundheit und des Wohlergehens zu versorgen“. Das Unternehmen vermarktet derzeit Produkte in unterschiedlichen Therapiebereichen, darunter Infektionskrankheiten, Schmerz, ZNS-Erkrankungen, kardiovaskuläre sowie gastroenterologische Erkrankungen. Der Schwerpunkt der Forschungs- und Entwicklungsarbeit von Shionogi liegt derzeit auf zwei Therapiebereichen: Infektionskrankheiten und Schmerz/ZNS-Erkrankungen.

  • Weitere Informationen über Shionogi & Co., Ltd. finden Sie unter http://www.shionogi.co.jp/en. Shionogi B.V. ist die europäische Tochtergesellschaft der Shionogi & Co., Ltd. Weitere Informationen über Shionogi B.V. finden Sie unter http://www.shionogi.eu. Shionogi GmbH ist die deutsche Niederlassung in Berlin und weitere Informationen finden Sie unter https://www.shionogi.com/eude/de/.

 

 

Quellenangaben

  1. Fachinformation FETCROJA®, Stand April 2020
  2. Zhanel GG, et al. Cefiderocol: A Siderophore Cephalosporin with Activity Against Carbapenem‑Resistant and Multidrug‑Resistant Gram‑Negative Bacilli. Drugs 2019; 79:271-289.
  3. Choi JJ, McCarthy MW. Cefiderocol: a novel siderophore cephalosporin. Expert Opin Investig Drugs 2018; 27:193-197.
  4. Tillotson GS. Trojan Horse Antibiotics—A Novel Way to Circumvent Gram-Negative Bacterial Resistance? Infectious Diseases: Research and Treatment 2016; 9:45-52.
  5. Ito A, et al. Siderophore Cephalosporin Cefiderocol Utilizes Ferric Iron Transporter Systems for Antibacterial Activity against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60:7396-7401.
  6. Wu JY, et al. Cefiderocol: A Novel Agent for the Management of Multidrug-Resistant Gram-Negative Organisms. Infect Dis Ther 2020; 9:17-40.
  7. Tacconelli E, et al. Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis. Lancet Infect Dis 2018; 18: 318–27
  8. Hackel M, et al. In Vitro Activity of the Siderophore Cephalosporin, Cefiderocol, Against a Recent Collection of Clinically Relevant Gram-Negative Bacilli from North America and Europe, Including Carbapenem Non-Susceptible Isolates: The SIDERO-WT-2014 Study. Antimicrob Agents Chemother 2017; 61:e00093-17.
  9. Kazmierczak K, et al. In vitro activity of cefiderocol, a siderophore cephalosporin, against a recent collection of clinically relevant carbapenem-non-susceptible Gram-negative bacilli, including serine carbapenemase- and metallo-β-lactamase-producing isolates (SIDERO-WT-2014 Study). Int J Antimicrob Agents 2019; 53:177-184.
  10. Karlowsky JA, et al. In Vitro Activity of Cefiderocol, a Siderophore Cephalosporin, Against Gram-Negative Bacilli Isolated by Clinical Laboratories in North America and Europe in 2015-2016: SIDERO-WT-2015. International Journal of Antimicrobial Agents 2019; 53:456–466.
  11. Ito A, et al. In Vitro Antibacterial Properties of Cefiderocol, a Novel Siderophore Cephalosporin, against Gram-Negative Bacteria. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2018; 62:e01454-17.
  12. European Medicines Agency. Fetcroja – EPAR Public assessment report. 27. Februar 2020.
  13. Wunderink RG et al, Cefiderocol versus high-dose, extended-infusion meropenem for the treatment of Gram-negative nosocomial pneumonia (APEKS-NP): a Phase 3, randomised, double-blind, noninferiority study, The Lancet Infectious Disease 2020 Oct; doi: 10.1016/S1473-3099(20)30731-3.
  14. Portsmouth S, et al. Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by Gram-negative uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, noninferiority trial. Lancet Infect Dis 2018; 18:1319-1328.
  15. Bassetti M, Efficacy and safety of cefiderocol for the treatment of serious infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria (CREDIBLE-CR): results of a Phase 3 randomised, open-label, parallel-assigned, pathogen-focused study, The Lancet Infectious Disease 2020 Oct; doi 10.1016/S1473-3099(20)30796-9.
  16. WHO. Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery and, development of new antibiotics. 2017. WHO-PPL-Short_Summary_25Feb_ET_NM_WHO.pdf
  17. Fritzenwanker M, et al. Treatment options for carbapenem-resistant gram-negative infections. Dtsch Arztebl Int 2018; 115:345–52.
  18. Pfennigwerth N. Bericht des Nationalen Referenzzentrums für gramnegative Krankenhauserreger, 2018. Epid Bull 2019; 31:289-294.
  19. Zingg S et al., Cefiderocol for Extensively Drug-Resistant Gram-Negative Bacterial Infections: Real-world Experience From a Case Series and Review of the Literature. Open Forum Infect Dis 2020; 7:ofaa185.
  20. Dagher M et al., Case Report: Successful Rescue Therapy of Extensively Drug-Resistant Acinetobacter baumannii Osteomyelitis With Cefiderocol. Open Forum Infect Dis 2020; 7:ofaa150.
  21. Trecarichi EM et al., Successful treatment with cefiderocol for compassionate use in a critically ill patient with XDR Acinetobacter baumannii and KPC-producing Klebsiella pneumoniae: a case report. J Antimicrob Chemother 2019; 74:3399-3401.
  22. Edgeworth JD, et al. Compassionate Use of Cefiderocol as Adjunctive Treatment of Native Aortic Valve Endocarditis Due to Extremely Drug-resistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 2019; 68:1932-1934.
  23. Antimicrobial Resistance Benchmark 2020.

 


Quelle: Shionogi, 08.12.2020 (tB).

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