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Intelligente Therapie der Rheumatoiden Arthritis:

RoACTEMRA als First-Line-Biologikum europaweit zugelassen

Köln (11. Februar 2009) – Der Interleukin-6 (IL-6)-Rezeptorblocker Tocilizumab (RoACTEMRAâ) hat jetzt die europaweite Zulassung zur Therapie der Rheumatoiden Arthritis (RA) erhalten. Tocilizumab ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) für die Behandlung erwachsener Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA zugelassen, die auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren krankheits-modifizierenden Antirheumatika (DMARDs) oder Tumornekrosefaktor-(TNF)-Inhibitoren unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Es kann bei diesen Patienten als Monotherapie verabreicht werden, falls sie MTX nicht vertragen oder eine weitere Therapie mit MTX unangemessen erscheint. Tocilizumab ist der erste monoklonale Antikörper, der gezielt gegen den IL-6-Rezeptor gerichtet ist. Damit steht seit der Einführung der TNF-Blocker erstmals wieder ein neuartiges innovatives Wirkprinzip bei Versagen einer klassischen DMARD-Therapie zur Behandlung der RA zur Verfügung.

Der monoklonale Antikörper Tocilizumab stellt als IL-6-Rezeptorblocker einen völlig neuen Therapieansatz zu Behandlung der RA dar. Das Zytokin Interleukin-6 spielt eine zentrale Rolle im Entzündungsgeschehen dieser chronisch-entzündlichen Erkrankung. Darüber hinaus ist das Zytokin unter anderem an der Entstehung einer Anämie mit der Folge einer verminderten Leistungsfähigkeit (Fatigue) und am verstärkten Knochenabbau bei RA-Patienten beteiligt.

Tocilizumab bindet spezifisch sowohl an lösliche als auch an membrangebundene IL-6-Rezeptoren. Durch die Besetzung der Rezeptorbindungsstelle durch Tocilizumab werden die Wirkungen von IL-6 gehemmt.

„Zahlreiche Daten aus klinischen Untersuchungen zeigen, dass Therapien, die an der IL-6-Signalübertragung durch Blockade des IL-6-Rezeptors angreifen, für Patienten mit RA einen signifikanten therapeutischen Nutzen bieten können”, sagte Professor Dr. Gerd-Rüdiger Burmester, Charité Berlin auf der Zulassungs-Pressekonferenz in Köln. Denn trotz des unbestrittenen Nutzens der derzeit verfügbaren, gezielt wirkenden Biologika, erreichten in den meisten Studien mindestens die Hälfte der Patienten mit Methotrexat-naiver/früher RA keine 50-prozentige oder stärkere Besserung der Erkrankung [1, 2]. Dies bedeutet, dass nach wie vor ein Bedarf an besser wirksamen RA-Therapien besteht.

Umfangreiches Studienprogramm zum Nachweis von Wirksamkeit und Verträglichkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumab wurden in einem internationalen Prüfprogramm von fünf Phase-III-Studien mit über 4.200 Patienten aus 41 Ländern, darunter die USA sowie verschiedene Länder Europas inklusive Deutschland, untersucht. Dies ist das bislang umfangreichste Zulassungs-programm für ein Biologikum in der RA-Therapie.

OPTION (Tocilizumab pivotal trial in methotrexate inadequate responders) [3]: Randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 623 Patienten mit aktiver, mäßiger bis schwerer RA und unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat zum Vergleich von Tocilizumab + MTX versus Placebo + MTX.

TOWARD (Tocilizumab in combination with traditional DMARD therapy) [4]: Randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 1.220 Patienten mit aktiver, mäßiger bis schwerer RA zum Vergleich von Tocilizumab + DMARD versus Placebo + DMARD bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs.

RADIATE (Rheumatoid arthritis study in anti-TNF failures) [5]: Randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 499 Patienten mit aktiver, mäßiger bis schwerer RA mit unzureichendem Ansprechen auf mindestens einen TNF-Antagonisten zum Vergleich von Tocilizumab + MTX versus Placebo + MTX.

AMBITION (Actemra versus methotrexate double blind investigative trial in monotherapy) [6]: Randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 673 Patienten mit aktiver, mäßiger bis schwerer RA zum Vergleich von Tocilizumab-Monotherapie versus MTX-Monotherapie.

LITHE (Tocilizumab safety and the prevention of structural joint damage trial) [7]: Randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 1.196 Patienten mit aktiver, mäßiger bis schwerer RA zum Vergleich von Tocilizumab + MTX versus Placebo + MTX bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX.

Primärer Endpunkt in allen fünf Studien war das ACR20-Ansprechen nach 24 Wochen. In der LITHE-Studie wurde zusätzlich das radiologische Ansprechen untersucht. Sekundäre Endpunkte waren beispielsweise das ACR50- sowie ACR70-Ansprechen, die Zeit bis zum Ansprechen nach den ACR-Kriterien, die Lebensqualität (HAQ, FACIT-F, SF-36), Änderungen des DAS28 im Vergleich zum Ausgangswert, der Prozentsatz der Patienten in Remission nach DAS28 sowie Änderungen der CRP-(C-reaktives Protein)- und Hb-(Hämoglobin)-Werte im Vergleich zum Ausgangswert.

Hohe Ansprechraten, rascher Wirkungseintritt

In allen Studien hatten Patienten, die mit 8 mg/kg KG Tocilizumab + MTX (oder anderen DMARDs) behandelt wurden, statistisch signifikant bessere ACR20-, 50- und 70-Ansprech-raten im Vergleich mit MTX- oder placebobehandelten Patienten in Woche 24. Bei den Patienten unter Tocilizumab + MTX (oder anderen DMARDs) wurde ein ACR20-Ansprechen schon nach 2 Wochen gesehen, es hielt unvermindert über die gesamte 24-wöchige Studiendauer an. In der LITHE-Studie zeigte sich nach zwölf Monaten, dass Tocilizumab + MTX die strukturellen Gelenkschäden signifikant besser verhinderte und die körperlichen Funktionen signifikant stärker verbesserte als MTX allein [7].

Die AMBITION-Studie zeigte, dass Tocilizumab MTX in der Monotherapie sowohl in den ACR20-, 50- und 70- Ansprechen als auch in den Remissionsraten nach 24 Wochen überlegen war. Auch die Leistungsfähigkeit der Patienten steigerte sich durch einen Rückgang der Fatigue signifikant.

„Tocilizumab ist konsistent hochwirksam und verbessert schnell die klinischen Symptome der Erkrankung, auch bei Patienten mit intensiver Biologika-Vortherapie“, kommentierte Priv.-Doz. Dr. Andrea Rubbert-Roth, Klinikum der Universität zu Köln, auf der Veranstaltung zusammenfassend die Studienergebnisse.

Remission bei etwa 30 Prozent der Patienten schon nach 24 Wochen

Die Patienten in den fünf Phase-III-Studien hatten beim Einschluss einen mittleren Disease Activity Score (DAS28) von 6,5 bis 6,8. Bei den Tocilizumab-Patienten wurden signifikante Verringerungen (mittlere Verbesserungen) des DAS28 um 3,1 bis 3,4 vom Ausgangswert im Vergleich zu Kontrollpatienten beobachtet. Der Anteil der Patienten, die nach 24 Wochen eine Remission (DAS28 < 2,6) erreichten, war signifikant größer bei Patienten, die Tocilizumab (23 bis 34 Prozent) erhielten, im Vergleich zu 1 bis 12 Prozent bei den Kontrollpatienten. Insgesamt gelangten rund 30 Prozent der mit Tocilizumab behandelten Patienten in Remission, unabhängig von der Vor-behandlung. In der LITHE-Studie erreichten sogar 47 Prozent der Patienten einen DAS28 < 2,6 in Woche 52 im Vergleich zu 33 Prozent in Woche 24.

Rasche Wirkung auf Entzündungsparameter sowie Lebensqualität und Leistungsfähigkeit

Innerhalb von zwei Wochen sank bei etwa 96 Prozent der Patienten unter Tocilizumab der CRP-Wert signifikant und anhaltend auf Werte unter 0,3 mg/dl. Auch die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) sank bei den meisten Patienten anhaltend. Klinisch relevante Verbesserungen wurden auch bei der Lebensqualität gesehen, die anhand von physischen und psychischen Parametern mit verschiedenen Fragebogen erfasst wurde. Die Wirkungen hielten über die Studiendauer von 24 Wochen an und waren zum Teil schon nach vier Wochen zu sehen. Auch die bei RA-Patienten so häufige Fatigue (Abgeschlagenheit/Erschöpfung), und somit die Leistungsfähigkeit der Patienten, wurde verbessert. Bei 91 Prozent der Patienten unter Tocilizumab mit einem Ausgangs-Hb-Wert < 13 g/dl normalisierten sich die Hb-Werte (13–18 g/dl) ab Woche 6.

„Tocilizumab bedingt eine deutliche Verminderung nahezu aller durch IL-6 angetriebenen Stoffwechselwege. Dies führt nicht nur zu einer sichtbaren Verringerung der Krankheitsaktivität an den Gelenken, sondern auch zu einer Verbesserung der Leistungsfähigkeit des Patienten und einer Normalisierung der mit der Rheumatoiden Arthritis häufig verbundenen Anämie und Fatigue“, erläuterte Professor Dr. Ulf Müller-Ladner, Lehrstuhl für Innere Medizin mit Schwerpunkt Rheumatologie der Justus-Liebig-Universität Gießen, im Rahmen der Pressekonferenz diesen Befund.

Dosierung und Verträglichkeit

Tocilizumab wird alle vier Wochen in einer Dosierung von 8 mg/kg Körpergewicht als Infusion verabreicht. Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab ist in allen weltweiten klinischen Studien insgesamt einheitlich und vergleichbar mit dem anderer Biologika, die für die Behandlung der RA zugelassen sind.

Quellen

1. Klareskog L, van der Heijde D, Jager JP de, Gough A, et al. Lancet 2004;363:675–81.

2. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, et al. Arthritis Rheum. 2004;50:1051–65.

3. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, et al. Lancet 2008;371:987-979.

4. Genovese M, McKay J, Nasonov E, Mysler E, et al. Am Coll Rheumatol. 2007:L15.

5. Emery P, Keystone E, Tony H, Cantagrel A. EULAR 2008:OP-0251.

6. Jones G, Gu, JR, Lowenstein M, Calvo A, et al. EULAR 2008:OP-0131.

7. Kremer JM, Fleischmann RM, Halland A, Brzezicki J, et al. Am Coll Rheumatol. 2008; L14.

Abb. oben: Bei frühzeitiger und adäquater Behandlung können berufliche Tätigkeiten auch mit RA wieder problemlos ausgeübt werden. Selbst wenn es sich um Filigranarbeiten handelt.

Quelle: Einführungspressekonferenz der Firmen Roche Pharma und Chugai Pharma zum Thema „Intelligente Therapie der Rheumatoiden Arthritis. RoACTEMRA® – ein innovatives First-Line-Biologikum“ am 11.02.2009 in Köln (medical relations).