PHARMAKOLOGIE

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Interimsdaten

Spezifisches Antidot hob Antikoagulation unter Dabigatran innerhalb weniger Minuten auf

• RE-VERSE AD^TM : Zwischenergebnisse der weltweit ersten Studie, die den Effekt eines NOAK-spezifischen Antidots bei Patienten in der klinischen Praxis untersucht, vorgestellt
• Erste Daten der Patientenstudie zeigten die sofortige Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran (Pradaxa®) bei Patienten, die eine unaufschiebbare Notoperation oder -intervention benötigten oder bei denen schwere/lebensbedrohliche Blutungskomplikationen auftraten1,2
• Die Daten wurden im New England Journal of Medicine veröffentlicht und beim diesjährigen Kongress der ISTH erstmals vorgestellt1,2

Ingelheim (23. Juni 2015) – Erste Zwischenergebnisse der Phase-III-Patientenstudie RE-VERSE AD™ zeigten, dass Idarucizumab(i) in einer Dosis von 5 g die Dabigatran-induzierte Gerinnungshemmung mit sofortiger Wirkung aufhob. Es wurden keine sicherheitsrelevanten Ereignisse festgestellt. Die Resultate werden im New England Journal of Medicine (NEJM) und auf dem diesjährigen Kongress der International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) in Toronto, Kanada, vorgestellt.1,2

„Die Zwischenergebnisse aus der RE-VERSE ADTM Studie sind für viele Ärzte von großer Bedeutung, denn sie geben erste Einblicke wie ein spezifisches Antidot gegen ein NOAK in einer klinischen Notfallsituation wirken kann,“ erklärt Professor Dr. Charles Pollack, Notfallmediziner an der Perelman School of Medicine der Universität Pennsylvania in Philadelphia, USA, und Leiter der Patientenstudie. „Wie wir bereits bei Untersuchungen mit Freiwilligen gesehen haben, hob Idarucizumab in der ersten Zwischenauswertung der Patientenstudie den Dabigatran-induzierten Effekt in RE-VERSE-ADTM auch bei Patienten in seltenen lebensbedrohlichen Notsituationen innerhalb von wenigen Minuten vollständig auf.“

Das Studiendesign von RE-VERSE AD™ ist darauf ausgelegt, verschiedene Patienten und Situationen zu untersuchen, denen sich  Ärzte in Notfällen tatsächlich gegenübergestellt sehen können.1,3 Das Studiendesign der Patientenstudie wurde daher so angelegt, dass auch Schwerstkranke oder -verletzte (z. B. Patienten mit Sepsis oder schweren intrakraniellen Blutungen), die dringend eine notfallbedingte Aufhebung der Dabigatran-induzierten Gerinnungshemmung benötigen, eingeschlossen werden können.1,3

Die Patienten wurden in zwei Gruppen unterteilt: Gruppe A (n=51) Patienten mit unkontrollierten oder lebensbedrohlichen Blutungskomplikationen wie intrakranieller Blutung oder schwerem Trauma nach einem Verkehrsunfall. Gruppe B (n=39): Patienten, die eine Notoperation oder -intervention benötigen, wie z. B. bei einem offenen Knochenbruch nach einem Sturz.1,3 Primärer Endpunkt der Studie ist der Grad der Aufhebung der Dabigatran-induzierten Wirkung binnen vier Stunden nach Verabreichen von 5 g Idaruzizumab. Die laborchemische Messung des Gerinnungsstatus erfolgte dabei über die verdünnte Thrombinzeit (dTT) und die Ecarin Clotting Time (ECT).3

Die aktuelle Zwischenanalyse von RE-VERSE AD™ berücksichtigt Datensätze von 90 Notfall-Patienten unter Dabigatran, die eine notfallbedingte Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung benötigten. Die Resultate bei 81 dieser Patienten mit erhöhten Antikoagulationswerten (mittels ECT gemessen) zeigten:1

• Der primäre Endpunkt der Studie, die maximale Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran, wurde bei allen Patienten vollständig erreicht.
• Die vollständige Effektaufhebung wurde innerhalb von wenigen Minuten nach dem Verabreichen der ersten Idarucizumab-Dosis mit Ausnahme eines Patienten bei allen Patienten festgestellt.
• Nach 4 und 12 Stunden zeigten Laboranalysen bei fast 90 Prozent aller Patienten normale Gerinnungswerte.
• Bei 92 Prozent der Patienten, die eine Notfalloperation oder Intervention benötigten, wurde eine normale Blutgerinnung (Hämostase) nachgewiesen.
• Es gab keinen Hinweis auf einen prothrombotischen Effekt durch die Verabreichung von Idarucizumab.
• Bei fünf Patienten traten thrombotische Ereignisse auf. Die Antikoagulationstherapie war bei keinem dieser Patienten zum Zeitpunkt des Ereignisses wieder aufgenommen worden.
• Insgesamt verstarben 18 Patienten. Innerhalb der ersten vier Tage nach Studieneinschluss schien die Todesursache in Zusammenhang mit dem ursprünglichen Notfall zu stehen. Alle übrigen Ereignisse waren offenbar durch Begleiterkrankungen begründet. Es gab keinerlei Hinweis auf eine Verbindung zu Idarucizumab.

„Die Praxisdaten aus RE-VERSE AD™ sind überaus ermutigend und zeigen, welchen Beitrag  Idarucizumab  bei der Patientenversorgung in Notfallsituationen leisten könnte“, kommentierte Professor Jörg Kreuzer, Leiter des medizinischen Bereichs Kardiovaskuläre Erkrankungen bei Boehringer Ingelheim. „Wir freuen uns, dass Potenzial von Idarucizumab in der aktuell laufenden Studie weiter zu untersuchen. Hier zeichnet sich ein weiterer Durchbruch in der Antikoagulationstherapie bei der  Versorgung von Patienten, die dringend eine notfallmäßige Aufhebung der Dabigatran-induzierten Gerinnungshemmung benötigen.“

Über Idarucizumabi

Idarucizumab ist ein humanisiertes Antikörperfragment, oder Fab, das als spezifisches Antidot gegen Dabigatran entwickelt wurde.3 Idarucizumab bindet spezifisch nur an Dabigatran-Moleküle und hebt deren antikoagulatorischen Effekt auf, ohne dabei in die Gerinnungskaskade einzugreifen.3 Boehringer Ingelheim begann im Jahr 2009 mit der Forschung für Idarucizumab, vor der ersten Marktzulassung von Pradaxa® für die Schlaganfallprävention bei nicht valvulärem Vorhofflimmern im Jahr 2010 in den USA.4,5

Boehringer Ingelheim hat im März 2015 bei der US-amerikanischen FDA, der europäischen Zulassungsbehörde EMA und bei Health Canada die Zulassung in einem beschleunigten Prüfverfahren zum Einsatz bei Patienten beantragt, die dringend eine Aufhebung des Dabigatran-induzierten Effekts benötigen.6 Aufgrund der hohen Bedeutung für die Behörden erhielt das Präpa­rat einen bevorzugten Zulassungsstatus.

Die FDA hat Idarucizumab als „bahnbrechende Therapie“ („Breakthrough Therapy“) eingestuft und den „Orphan Drug“-Status zuerkannt.4,7 Idarucizumab ist das erste und derzeit einzige spezifische Antidot für ein Nicht-Vitamin-K-bezogenes orales Antikoagulans (NOAK), das für die Zulassung eingereicht wurde. Es ist geplant, Idarucizumab in allen Ländern zur Zulassung einzureichen, in denen Pradaxa® zugelassen ist. Weitere Einreichungen laufen derzeit. Boehringer Ingelheim verfolgt bei den Behörden nach Möglichkeit beschleunigte Zulassungsverfahren.4

Die Einreichungsdokumente umfassen Daten aus Studien mit gesunden Probanden sowie mit älteren Patienten und solchen mit beeinträchtigter Nierenfunktion.4,8-10 Diese Daten zeigen, dass eine 5-minütige Infusion mit Idarucizumab (>2 g) zur sofortigen, vollständigen und anhaltenden Aufhebung des Dabigatran-induzierten Effekts führte. Dabei wurden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen oder eine Überaktivierung der Blutgerinnung  (z. B. prothrombotischer Effekt) dokumentiert.4,8-10 Die Einreichungen beinhalteten auch erste Daten der RE-VERSE ADTM Studie.1,2,4

Über RE-VERSE AD™ (NCT02104947)

RE-VERSE AD™ ist eine laufende weltweite Patientenstudie der klinischen Phase III, die Boehringer Ingelheim 2014 initiiert hat, um Idarucizumab bei mit Dabigatran behandelten Patienten in Notfallsituationen zu untersuchen.3,11 Die Studie wird voraussichtlich bis zu 300 Patienten im Alter ab 18 Jahren unter Dabigatran aus mehr als 400 Zentren in 38 Ländern weltweit einschließen.3,12 Gruppe A umfasst Patienten mit unkontrollierbarer oder lebensbedrohlicher Blutung, die eine Aufhebung der Gerinnungshemmung benötigen. Gruppe B untersucht Patienten, die innerhalb von 8 Stunden eine Notoperation oder Intervention bedürfen, für die eine normale Blutgerinnung (Hämostase) erforderlich ist.3

Die breiten Einschlusskriterien spiegeln die Patientengruppen wider, die in Notfallsituationen eine rasche Aufhebung der Gerinnungshemmung benötigen.1,3 Das beinhaltet auch schwerkranke oder -verletzte Personen, z.B. Patienten mit Sepsis, schweren intrakraniellen Blutungen oder Gefäßverletzungen.3

Im Abstand von nicht mehr als 15 Minuten werden den Patienten 5 g Idarucizumab in Form von zwei Kursinfusionen zu je 2,5 g intravenös verabreicht.3 Nach Verabreichen des ersten Idarucizumab-Bolus wird Blut entnommen und der Grad der Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung analysiert. Jeweils 10 und 30 Minuten sowie 1, 2, 4, 12 und 24 Stunden nach der zweiten Injektion wird der Test wiederholt.3

Primärer Endpunkt ist der maximale Grad der Aufhebung der Dabigatran-induzierten Gerinnungshemmung, der mithilfe verschiedener Labortests bestimmt wurde (inklusive der Gerinnungsmessung über die verdünnte Thrombinzeit (dTT) und die Ecarin Clotting Time (ECT)). Die Tests erfolgen zu jedem Zeitpunkt ab dem Ende der ersten Idarucizumab-Infusion bis zu vier Stunden nach Verabreichen des zweiten Bolus.

Die sekundären Endpunkte zielen auf den Anteil der Patienten, die innerhalb von vier Stunden eine vollständige Normalisierung der dTT- und ECT-Werte zeigen, die Reduktion der Konzentration von freiem Dabigatran und die durch den behandelnden Arzt erhobenen klinischen Resultate.1,3 Letztere beinhalten bei Patienten der Gruppe A Ausmaß und Schwere der Blutung sowie die hämodynamische Stabilität.1,3 Bei Patienten der Gruppe B wurde die Hämostase eingeteilt in „normal“ oder „wenig“, „mäßig“ oder „stark abnorm“.1,3 Unerwünschte Ereignisse wurden vom Zeitpunkt der Idarucizumab-Infusion bis 90 Tage danach dokumentiert, darunter auch thrombotische Ereignisse oder Todesfälle (klassifiziert als vaskulären oder nicht-vaskulären Ursprungs).1,3

Dabigatran (Pradaxa®)

Der direkte Thrombininhibitor Pradaxa® ist seit mehr als sechs Jahren auf dem Markt und ist in mehr als 100 Ländern weltweit zugelassen.13 Die Erfahrung mit Pradaxa® wächst sowohl im Rahmen klinischer Studien als auch im Behandlungsalltag stetig an und umfasst inzwischen über 3 Millionen Patientenjahre in allen zugelassenen Indikationen.13

Pradaxa® ist aktuell für folgende Indikationen zugelassen:14

• Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren, wie z. B. vorausgegangener Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke; Alter ≥ 75 Jahre; Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥ II); Diabetes mellitus; arterielle Hypertonie
• Behandlung tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen
• Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten nach elektivem Hüft- oder Kniegelenksersatz15

In Europa ist Dabigatran zur Prävention von Schlaganfällen, systemischen Embolien, tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien bei erwachsenen Patienten in den Dosierungen 150 mg und 110 mg zweimal täglich zugelassen.14 In den USA sind die Dosierungen 150 mg und 75 mg für diese Indikationen zweimal täglich zugelassen.16

Pradaxa® war der erste auf dem Markt befindliche Vertreter einer neuen Generation direkter oraler Antikoagulanzien zur Prävention und Behandlung akuter und chronischer thromboembolischer Erkrankungen.14, 17 Als direkter oraler Thrombininhibitor erzielt Pradaxa® einen starken antithrombotischen Effekt, indem es spezifisch die Aktivität von Thrombin, dem Schlüsselenzym für die Bildung von Blutgerinnseln (Thromben) hemmt.18 Pradaxa® führt zu einer effektiven, vorhersagbaren und zuverlässigen Gerinnungshemmung. Der Wirkstoff weist nur ein geringes Potenzial für Interaktionen mit anderen Arzneimitteln auf und zeigt keine Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln. Pradaxa® erfordert im Regelfall weder ein routinemäßiges Gerinnungsmonitoring noch Dosisanpassungen.17, 19

Boehringer Ingelheim

Der Unternehmensverband Boehringer Ingelheim zählt weltweit zu den 20 führenden Pharmaunternehmen. Mit Hauptsitz in Ingelheim, Deutschland, ist Boehringer Ingelheim weltweit mit 146 verbundenen Unternehmen vertreten und beschäftigt insgesamt mehr als 47.700 Mitarbeiter. Die Schwerpunkte des 1885 gegründeten Unternehmens in Familienbesitz liegen in der Forschung, Entwicklung, Produktion sowie im Marketing neuer Medikamente mit hohem therapeutischem Nutzen für die Humanmedizin sowie die Tiergesundheit.

Für Boehringer Ingelheim ist die Übernahme gesellschaftlicher Verantwortung ein wichtiger Bestandteil der Unternehmenskultur. Dazu zählt das weltweite Engagement in sozialen Projekten wie zum Beispiel der Initiative „Making More Health“ ebenso wie der sorgsame Umgang mit den eigenen Mitarbeitern. Respekt, Chancengleichheit sowie die Vereinbarkeit von Beruf und Privatleben bilden dabei die Basis des Miteinanders. Bei allen Aktivitäten des Unternehmens stehen zudem der Schutz und Erhalt der Umwelt im Fokus.

Im Jahr 2014 erwirtschaftete Boehringer Ingelheim Umsatzerlöse von rund 13,3 Mrd. Euro. Die Aufwendungen für Forschung & Entwicklung entsprechen 19,9 Prozent der Umsatzerlöse.

• Weitere Informationen zu Boehringer Ingelheim finden Sie unter www.boehringer-ingelheim.de

Anmerkung

• [i]Idarucizumab ist die empfohlene INN-Bezeichnung (International Non-proprietary Name). Das Dabigatran-spezifische Antidot befindet sich derzeit in der klinischen Entwicklung und ist noch in keinem Land für den klinischen Einsatz zugelassen.

Referenzen

1. Pollack C.V. et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. NEJM. Published online June, 22, 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1502000.
2. Pollack C.V. Initial results of the RE-VERSE AD trial: idarucizumab reverses the anticoagulant effects of dabigatran in patients in an emergency setting of major bleeding, urgent surgery, or interventions. Oral presentation on Monday 22 June 2015 at the International Society of Thrombosis and Haemostasis 2015 Congress, Toronto, Canada.
3. Pollack C. V. et al. Design and rationale for RE-VERSE AD: A phase 3 study of idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thromb Haemost. 2015 May 28;114(1). http://dx.doi.org/10.1160/TH15-03-0192.  
4. Boehringer Ingelheim Data on File.
5. Pradaxaâ US Prescribing Information, 2015.
6. Boehringer Ingelheim Press Release – 03 March 2015. Boehringer Ingelheim submits applications for approval of idarucizumab, specific reversal agent to dabigatran etexilate (Pradaxa®), to EMA, FDA and Health Canada. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2015/03_march_2015_dabigatranetexilate.html.  Last accessed June 2015.
7. Boehringer Ingelheim Press Release – 30 June 2014. U.S. FDA grants Breakthrough Therapy Designation to Pradaxa® (dabigatran etexilate) specific investigational antidote. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2014/30_june_2014_dabigatranetexilate.html.  Last accessed June 2015.
8. Glund S, et al. A randomised study in healthy volunteers to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of idarucizumab, a specific antidote to dabigatran. Thromb Haemost. 2015; 113: 943-951.
9. Glund S. et al. Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 1 trial. The Lancet. Published Online: 15 June 2015, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60732-2.
10. Glund S. et al. Idarucizumab, a Specific Antidote for Dabigatran: Immediate, Complete and Sustained Reversal of Dabigatran Induced Anticoagulation in Elderly and Renally Impaired Subjects. Oral Presentation at The 56th American Society of Hematology Annual Meeting & Exposition, San Francisco, USA, 8 December 2014. Blood 2014; 124: Abstract 344.
11. Boehringer Ingelheim Press Release – 22 May 2015. Antidote for rapid reversal of Pradaxa® (dabigatran etexilate) progresses into next stage of clinical investigation with study in patients. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2014/22_may_2014_dabigatranetexilate.html.   Last accessed June 2015.
12. Pollack C. et al. A Phase III Clinical Trial to Evaluate the Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD™). Poster presentation at the International Stroke Conference, Nashville, USA, 11-13 February 2015.
13. Boehringer Ingelheim Data on File.
14. Fachinformation Pradaxa® 110/150 mg Hartkapseln (Boehringer Ingelheim, Stand September 2014).
15. Fachinformation Pradaxa® 75 mg Hartkapseln (Boehringer Ingelheim, Stand: September 2014)
16. PRADAXA® Prescribing Information, 2014. Abrufbar unter: http://bidocs.boehringer-ingelheim.com/BIWebAccess/ViewServlet.ser?docBase=renetnt&folderPath=/Prescribing%20Information/PIs/Pradaxa/Pradaxa.pdf.  Letzter Zugriff März 2015.
17. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet. 2008;47(5):285–95.
18. Di Nisio M. et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med. 2005;353:1028–40.
19. Stangier J. et al. Pharmacokinetic Profile of the Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in Healthy Volunteers and Patients Undergoing Total Hip Replacement. J Clin Pharmacol. 2005;45:555–63.

Quelle: Boehringer Ingelheim, 23.06.2015 (tB).