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IQWIG zur Asthma-Therapie: Vorbericht zu Ergänzungsauftrag Fixkombinationen liegt vor

Zusatznutzen nicht nachweisbar / Hersteller hält Studienergebnisse unter Verschluss

Berlin (9. Juni 2008) – Nicht alle Patienten mit Asthma bronchiale sind mit Kortikosteroiden (ICS) ausreichend behandelt. Für sie kommt eine Kombinationstherapie mit lang wirksamen Beta-2-Rezeptoragonisten (LABA) in Betracht. Die beiden Substanzgruppen können getrennt, mit zwei Inhalatoren eingenommen werden. Seit einigen Jahren gibt es aber auch Kombinationspräparate, bei denen ein Gerät beide Wirkstoffe in einem festen Mischungsverhältnis abgibt. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hatte deshalb überprüft, ob Patienten von den neueren Fixkombinationen stärker profitieren als von Einzelgaben der gleichen Wirkstoffe oder umgekehrt. Ein Abschlussbericht wurde im Juni 2007 publiziert. Fixkombinationen waren demnach der Gabe von Einzelkomponenten nicht überlegen.

Da mittlerweile in Deutschland eine neue Wirkstoffkombination auf den Markt kam und eine ältere eine erweiterte Zulassung erhielt, hat das Institut seine Nutzenbewertung erweitert und aktualisiert. Die vorläufigen Ergebnisse dieses vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) erteilten Ergänzungsauftrags liegen jetzt vor. Bis zum 7. Juli 2008 können interessierte Personen und Institutionen schriftliche Stellungnahmen dazu abgeben. Dieser Vorbericht wurde – wie bereits die Erst-Bewertung – gemeinsam mit externen Sachverständigen erarbeitet.

Foster, Inuvair und SMART-Schema in Bewertung einbezogen

Den Nutzen für den Patienten macht das IQWiG unter anderem daran fest, ob sich die Schwere der Asthmasymptome und die Anzahl akuter Verschlechterungen der Erkrankung (Exazerbationen) verringern, ob Patienten seltener ins Krankenhaus oder zum Arzt müssen und ob eine der Therapie-Varianten weniger unerwünschte Nebenwirkungen hat. Zu den Zielgrößen gehören auch gesundheitsbezogene Lebensqualität, körperliche Belastbarkeit sowie Einschränkungen bei Aktivitäten des täglichen Lebens.

Hatte der im April 2007 abgeschlossene IQWiG-Bericht lediglich die beiden Fixkombinationen aus Budesonid und Formoterol (Handelsname: Symbicort) und aus Fluticason und Salmeterol (Handelsnamen: Viani und Atmadisc) mit der jeweils getrennten Inhalation der gleichen Wirkstoffe verglichen, kam im Ergänzungsauftrag auch die später zugelassene Kombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol (Handelsnamen: Foster, Inuvair) auf den Prüfstand. Erstmals bewertet wurde auch der Einsatz von Budesonid und Formoterol (Symbicort) in der Erhaltungs- und Bedarfstherapie (Herstellerbezeichnung SMART). Als das IQWiG im Juli 2005 mit der ersten Bewertung begonnen hatte, war diese Kombination lediglich für die Erhaltungstherapie zugelassen. Auch beim Ergänzungsauftrag verglichen die Wissenschaftler nicht nur fixe und freie Kombinationen der Wirkstoffe, sondern wogen auch den Nutzen der verschiedenen Fixkombinationen gegeneinander ab.

Fixkombinationen sind Gabe von Einzelkomponenten nicht überlegen

Insgesamt konnten die Wissenschaftler 17 Studien in die Bewertung einbeziehen. Sie kommen danach zu der vorläufigen Schlussfolgerung, dass ein Zusatznutzen einer der beiden Darreichungsformen nicht nachweisbar ist. Werden die gleichen Inhalationssysteme verwendet, liefern die verfügbaren Studien für die fixe und für die freie Kombination von Budesonid/Formoterol und Fluticason/Salmeterol in der Gesamtschau vielmehr ähnliche Ergebnisse. Für die neue Kombination Beclometasondipropionat/Formoterol fehlen bislang entsprechende verwertbare Studien.

Was den Vergleich der Fixkombinationen untereinander betrifft, so gibt es Daten, die dahingehend interpretiert werden könnten, dass Budesonid/Formoterol (Hersteller: Astra Zeneca) gegenüber Salmeterol/Fluticaon (Hersteller: GlaxoSmithKline) Vorteile hat. Scheinbar bessere Ergebnisse erzielt Budesonid/Formoterol im Hinblick auf schwere, mit Krankenhauseinweisungen verbundene Exazerbationen bei Jugendlichen und Erwachsenen. Ein Hinweis oder gar ein Beleg für einen Zusatznutzen lässt sich aus diesen Unterschieden indes nicht ableiten. Denn ganz offensichtlich ist die Datenbasis, die dem IQWiG zur Verfügung stand, unvollständig. Bei ihren Recherchen identifizierten die Wissenschaftler mehrere relevante von Astra Zeneca durchgeführte Studien, deren Ergebnisse teilweise unter Verschluss gehalten werden. Würden diese in die Bewertung einbezogen, könnte das Ergebnis anders ausfallen.

Bei allen anderen Zielgrößen, etwa der Lebensqualität oder unerwünschten Ereignissen, zeigen auch die bereits publizierten Daten für Jugendliche und Erwachsene keine Unterschiede. Bei Kindern liefern die Daten in allen Nutzendimensionen, also auch bei den Exazerbationen, ähnliche Ergebnisse.

Nicht alle Herstellerfirmen kooperationsbereit

Um in die Nutzenbewertung möglichst alle vorhandenen Studienergebnisse einbeziehen zu können, recherchierte das IQWiG nicht nur in Literatur-Datenbanken, sondern auch in öffentlichen und firmeneigenen Studienregistern und bat Hersteller um Informationen zu klinischen Vergleichen, deren Ergebnisse nicht oder nur teilweise öffentlich zugänglich sind. Sowohl die Firma GlaxoSmithKline (Salmeterol/Fluticason) als auch die Firma Asche Chiesi (Beclometasondipropionat/Formoterol) schlossen mit dem IQWiG zu Beginn der Bewertung eine Vereinbarung ab, in der sie sich bereit erklärten, alle Studien, die sie mit ihren Präparaten durchgeführt haben, offenzulegen und bislang unveröffentlichte Daten zur Verfügung zu stellen. Damit verbunden war auch die Erlaubnis, diese im Vorbericht zu dokumentieren. Alle Angaben, die das IQWiG daraufhin erbat, wurden von den beiden Firmen auch geliefert.

Dennoch bleibt die Datenbasis des Vorberichts unvollständig und ein Zusatznutzen einer Fixkombination deshalb nicht nachweisbar. Die Firma Astra Zeneca lehnte es – beim Ergänzungsauftrag wie zuvor auch bei der ersten Bewertung – ab, eine Vereinbarung zur Übermittlung und Veröffentlichung von Herstellerdaten zu unterzeichnen. Nach IQWiG-Recherchen gibt es aber mindestens drei Studien, deren Ergebnisse für die Bewertung von Bedeutung sein könnten, von Astra Zeneca aber bislang nicht vollständig zugänglich gemacht wurden. Zudem stellte sich heraus, dass das Unternehmen bereits bei einer Anfrage anlässlich der ersten Nutzenbewertung falsche Angaben gemacht hatte: Astra Zeneca hatte verschwiegen, dass zum damaligen Zeitpunkt drei weitere Studien bereits abgeschlossen und ausgewertet waren.

Zum Ablauf der Berichtserstellung

Die vorläufige Version des Berichtsplans war Anfang Juni 2007 publiziert worden. Nach dem Stellungnahmeverfahren wurde Anfang Dezember 2007 der überarbeitete Berichtsplan (Version 1.0) – zeitgleich mit den Stellungnahmen und deren Würdigung – im Internet veröffentlicht.

Zu dem jetzt vorgelegten Vorbericht können interessierte Personen und Institutionen bis zum 7. Juli schriftliche Stellungnahmen abgeben. Diese werden – wie beim Berichtsplan – gesichtet und ausgewertet. Bleiben Fragen offen, können die Stellungnehmenden zu einer mündlichen Erörterung eingeladen werden. Danach wird der Vorbericht überarbeitet und als Abschlussbericht an den Auftraggeber, den G-BA, weitergeleitet.