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Neues vom amerikanischen Onkologenkongress und vom EHA-Kongress 2011

JAK1/2-Inhibitor INC424 zeigt klinische Wirksamkeit bei Myelofibrose-Patienten in zwei Phase-III-Studien

• Myelofibrose ist eine seltene, lebensbedrohliche Erkrankung, für die bislang keine zugelassene medikamentöse Therapie verfügbar ist1
• INC424 zeigt bei Patienten mit Myelofibrose signifikant häufiger ein Ansprechen vs. beste verfügbare Therapie (p<0,0001)2 oder Plazebo (p<0,0001)3
• INC424 reduziert krankheitsbezogene Symptome und verbessert die Lebensqualität von Myelofibrose-Patienten2,3

Frankfurt am Main (14. Juli 2011) – Der orale JAKa1/2-Inhibitor INC424 hat sich in zwei zulassungsrelevanten Phase-III-Studien zur Behandlung von Patienten mit Primärer oder Sekundärer Myelofibrose als wirksam erwiesen: In der europäischen Studie NCT00934544 kam es innerhalb von 48 Wochen bei 28,5% der Patienten unter INC424 zu einem Ansprechen, hingegen bei keinem Patienten unter bester verfügbarer Therapie (best available therapy, BAT) (p<0,0001).

Das Ansprechen war definiert als mindestens 35%ige Reduktion des Milzvolumens im Vergleich zum Ausgangswert.2 Ein noch deutlicherer klinischer Nutzen zeigte sich in der in den USA, Kanada und Australien durchgeführten Studie NCT00952289, welche die Wirkung von INC424 im Vergleich zu Plazebo untersuchte: Bereits nach 24 Wochen erzielten 41,9% der Patienten unter dem JAK1/2-Inhibitor ein Ansprechen (vs. 0,7% unter Plazebo; p<0,0001).3 Damit erreichten beide Phase-III-Studien ihre jeweiligen primären Endpunkte. Die Ergebnisse wurden im Juni 2011 auf dem amerikanischen Onkologenkongress in Chicago und auf dem Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) in London vorgestellt.

Die Patienten unter INC424 profitierten darüber hinaus jeweils von einem signifikanten Rückgang der Myelofibrose-spezifischen Symptome und einer damit assoziierten Verbesserung der Lebensqualität. So litten in der europäischen Studie NCT00934544 die Patienten im Verum-Arm nach 48 Wochen weniger stark unter Fatigue (-12,8 Punkte), Schlaf- (-12,3 Punkte) und Appetitlosigkeit (-8,2 Punkte) als zu Studienbeginnb. Bei den Patienten unter BAT kam es im gleichen Zeitraum zu einer subjektiv empfundenen Verschlechterung dieser Symptome (jeweils +0,4, +6 und +9,5 Punkte).2

In der nordamerikanisch-australischen Studie zeigte sich bereits nach 24 Wochen bei 45,9% der Patienten unter INC424 eine deutliche Verbesserung der Myelofibrose-assoziierten Symptome, im Vergleich zu 5,3% der Patienten im Plazebo-Arm (p<0,0001)c. Im gleichen Zeitraum wurde bei zwei von drei Patienten im Verum-Arm eine sehr starke (32%) oder starke (35%) Verbesserung des Allgemeinzustandes beobachtetd. Bei der Mehrheit (70%) der Patienten unter Plazebo blieb der Allgemeinzustand hingegen unverändert oder verschlechterte sich.4

Über Myelofibrose

Myelofibrose ist eine potenziell tödliche Bluterkrankung mit schlechter Prognose, die auf eine Fehlfunktion der hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark zurückgeht.5 Die Inzidenz beträgt in Europa ca. 0,75 : 100.000 pro Jahr6,7 – in Deutschland treten demnach jährlich etwa 500 bis 1.000 Neuerkrankungen auf. Betroffen sind vor allem Patienten im Alter von 50 bis 80 Jahren.8 Risikofaktoren für die Krankheitsentstehung sind bislang nicht bekannt.7

Myelofibrose zeichnet sich vor allem durch eine Verschlechterung des Allgemeinzustandes, eine deutlich verminderte Lebensqualitäte sowie ein verkürztes Überleben aus. Die Patienten leiden an Anämie, Thrombozytopenie und Leukozytopenie, sie fühlen sich schwach und müde, verlieren Gewicht und sind einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt. Eine charakteristische Vergrößerung von Leber und / oder Milz zählt zu den am häufigsten beobachteten Symptomen der Erkrankung und kann ebenfalls zu einer starken Belastung für die Patienten werden. Im Zusammenhang mit einer Anämie führt dieses Merkmal in den meisten Fällen zur Diagnose.

Das mediane Überleben nach Diagnosestellung liegt zwischen zwei und elf Jahren. Zu den häufigsten Todesursachen zählen Infektionen, Transformation in eine Akute Myeloische Leukämie sowie Kachexie. Myelofibrose kann entweder als eigenständige Erkrankung auftreten (Primäre Myelofibrose), oder sich als Sekundäre Myelofibrose z.B. aus einer Polyzythämia Vera (PV) oder einer Essentiellen Thrombozythämie (ET) entwickeln. Bislang steht für Myelofibrose-Patienten keine zugelassene medikamentöse Behandlungsoption zur Verfügung.1 Einzig eine allogene Stammzelltransplantation stellt einen kurativen Therapieansatz dar. Diese ist allerdings mit einer hohen Sterberate von bis zu 20%1 und einem Fünf-Jahres-Überleben von lediglich 50%9 assoziiert. Bei Myelofibrose ist der JAK-STATf-Signalweg dereguliert, was zu einer vermehrten Zellproliferation und -differenzierung sowie zu einer erhöhten Zytokinproduktion führt.10,11,12 Die aufgrund der Deregulation konstitutiv überaktivierten Januskinasen sind somit ein potenzielles Target für eine zielgerichtete medikamentöse Therapie.

Die europäische Studie NCT009345442

Die NCT00934544-Studie ist eine internationale, randomisierte Phase-III-Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von INC424 im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie bei Patienten mit Primärer Myelofibrose sowie bei Patienten mit Post-Polyzythämie Vera-Myelofibrose (PPV-MF) und Post-Essenzieller Thrombozythämie-Myelofibrose (PET-MF) evaluiert. Insgesamt wurden 219 Patienten in 56 europäischen Studienzentren in diese von Novartis durchgeführte zulassungsrelevante Studie eingeschlossen und im Verhältnis 2:1 zugunsten des Verum-Arms randomisiert. 146 Patienten erhielten zweimal täglich oral INC424 15 mg oder 20 mg. 73 Patienten erhielten BAT nach Einschätzung des Prüfarztes. Für die Patienten im Kontroll-Arm bestand zudem die Möglichkeit, bei Krankheitsprogression in den Verum-Arm zu wechseln. Die randomisierte Behandlungsphase dauerte 48 Wochen, eine optionale Erweiterungsphase zur Untersuchung der Langzeitwirksamkeit des JAK1/2-Inhibitors war ebenfalls Bestandteil der Studie.

Primärer Endpunkt dieser Studie war das Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten, bei denen zwischen Baseline und Woche 48 eine Reduktion des Milzvolumens um mindestens 35% erreicht werden konnte, gemessen durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT). Sekundäre Endpunkte waren unter anderem das Ansprechen nach 24 Wochen, die Zeit bis zum Ansprechen und die Dauer des Ansprechens. Informationen zu den krankheitsbezogenen Symptomen und zur Lebensqualität der Patienten wurden mittels der Fragebögen EORTC QLQ-C30 und FACT-Lym in den Wochen 8, 16, 24 und 48 nach Baseline erhoben.

Bereits nach 24 Wochen zeigte sich bei 31,9% der Patienten im Verum-Arm ein Therapieansprechen. Im BAT-Arm hatte zu diesem Zeitpunkt kein Patient ein Ansprechen erreicht (p<0,0001). In Woche 48 hatte sich die Lebensqualität der Patienten unter INC424 deutlicher verbessert als unter BAT (+9,1 vs. +3,4 Punkte auf der EORTC QLQ-C30-Skala). Auch hinsichtlich der Fähigkeit, am Alltag teilzunehmen (Role functioning), zeigte sich bei den Patienten im INC424-Arm nach 48 Wochen eine Verbesserung, während Patienten unter BAT zu diesem Zeitpunkt stärker eingeschränkt waren als zu Studienbeginn (+9,9 vs. -5,4 Punkte). Die Auswertung der FACT-Lym-Befragung bestätigte diese Ergebnisse: Bereits in Woche 8 wurde eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität unter INC424 erreicht, die bis zur letzten Erhebung in Woche 48 anhielt (+6,0 vs. +0,7 Punkte unter BAT auf der FACT-Lym-Skalag).

Die Therapie mit dem JAK1/2-Inhibitor erwies sich insgesamt als gut verträglich; das Sicherheitsprofil war vergleichbar mit dem vorheriger Studien. Nur 8,2% der Patienten im Verum-Arm im Vergleich zu 5,5% im BAT-Arm brachen die Studie aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig ab.13 Die häufigsten hämatologischen Grad 3/4-Nebenwirkungen unter INC424 waren Anämie (42% vs. 31%) sowie Thrombozytopenie (8% vs. 7%), die mit Dosisänderungen und/oder Transfusionen jedoch gut behandelt werden konnten: Nur ein Patient in jedem Untersuchungsarm brach die Studie wegen einer Thrombozytopenie und kein Patient wegen einer Anämie ab. Die häufigsten nicht-hämatologischen Grad 3/4-Nebenwirkungen unter INC424 waren Abdominalschmerzen (3% vs. 3%), Rückenschmerzen (2% vs. 0%) sowie Fieber (2% vs. 0%).2

Die nordamerikanisch-australische Studie NCT009522893

Die NCT00952289-Studie ist eine internationale, randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Phase-III-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von INC424 im Vergleich zu Plazebo bei Patienten mit Primärer und Sekundärer Myelofibrose (PPV-MF und PET-MF) untersucht. Insgesamt wurden 309 Patienten in den USA, Kanada und Australien in diese von dem Unternehmen Incyte durchgeführte Zulassungsstudie eingeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten über 24 Wochen zweimal täglich oral INC424 (15 mg oder 20 mg) oder Plazebo. Auch in dieser Studie war ein Wechsel aus dem Plazebo-Arm in den Verum-Arm möglich.

Primärer Endpunkt der Studie war das Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten, die zwischen Baseline und Woche 24 eine Reduktion des Milzvolumens um mindestens 35% erreicht hatten, gemessen durch MRT oder CT. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Dauer des Ansprechens, der Anteil der Patienten mit ≥ 50%iger Reduktion des MFSAF v.2.0 Gesamt-Symptom-Scores nach 24 Wochen sowie die Veränderung des Gesamt-Symptom-Scores nach 24 Wochen im Vergleich zur Baseline. Der MFSAF v.2.0 Gesamt-Symptom-Score berücksichtigt die Myelofibrose-assoziierten Symptome Nachtschweiß, Juckreiz, Abdominalschmerz, Schmerz unter dem linken Rippenbogen, Sättigungsgefühl und Knochen-/Muskelschmerz, welche die Patienten jeweils auf einer Skala von 0 (nicht vorhanden) bis 10 (maximal vorhanden) bewerteten. Nach 24 Wochen hatte sich der Gesamt-Symptom-Score bei 46% der Patienten im INC424-Arm um mindestens 50% reduziert (vs. 5% im Plazebo-Arm; p<0,0001). Im Mittel verbesserte sich der Gesamt-Symptom-Score der Patienten unter INC424 um 46%. In der Placebo-Gruppe kam es hingegen zu einer mittleren prozentualen Verschlechterung von 42% (p<0,0001).

Auch in der NCT00952289-Studie wurde INC424 generell gut vertragen. Insgesamt beendeten jeweils 11% der Patienten in beiden Untersuchungsarmen die Studie vorzeitig aufgrund von Nebenwirkungen. Die häufigsten hämatologischen Grad 3/4-Nebenwirkungen unter INC424 waren Anämie (45,2% vs. 19,2%) sowie Thrombozytopenie (12,9% vs. 1,3%). Jeweils nur zwei Patienten in jedem Arm brachen die Studie wegen Thrombozytopenie oder Anämie ab. Die häufigsten nicht-hämatologischen Grad 3/4-Nebenwirkungen im Verum-Arm waren Fatigue (5% vs. 7%), Abdominalschmerzen (3% vs. 11%), Diarrhö (2% vs. 0%), und Arthralgien (2% vs. 1%).

Über INC424

INC424 ist ein oral verfügbarer JAK1/2-Inhibitor, der zurzeit in klinischen Studien bei Myelofibrose sowie bei Patienten mit Polyzythämia Vera untersucht wird. Novartis hat von Incyte die Rechte für die Entwicklung und Vermarktung von INC424 außerhalb der USA erworben. Sowohl die Europäische Arzneimittelagentur EMA als auch die US amerikanische Gesundheitsbehörde FDA haben INC424 den Orphan-Drug-Status in der Indikation Myelofibrose erteilt.

Über Novartis

Novartis bietet medizinische Lösungen an, um damit auf die sich verändernden Bedürfnisse von Patienten und Gesellschaften auf der ganzen Welt einzugehen. Das Unternehmen ist ausschließlich auf den Gesundheitssektor ausgerichtet und verfügt über ein diversifiziertes Portfolio, um diese Bedürfnisse so gut wie möglich zu erfüllen – mit innovativen Arzneimitteln, ophthalmologischen Produkten, kostengünstigen generischen Medikamenten, Verbraucherprodukten sowie Impfstoffen und Diagnostika zur Vorbeugung von Erkrankungen. Novartis ist das einzige Unternehmen mit führenden Positionen in diesen Bereichen. Im Jahr 2010 erzielten die fortzuführenden Geschäftsbereiche des Konzerns einen Nettoumsatz von USD 50,6 Milliarden. Der Konzern investierte rund USD 9,1 Milliarden (USD 8,1 Milliarden unter Ausschluss von Wertminderungen und Abschreibungen) in Forschung und Entwicklung. Novartis hat ihren Sitz in Basel (Schweiz). Die Novartis Konzerngesellschaften beschäftigen rund 119.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter (Vollzeitstellenäquivalente) in über 140 Ländern. Weitere Informationen finden Sie im Internet unter http://www.novartis.de und http://www.novartisoncology.de.

Anmerkungen

• a JAK = Januskinase
• b Gemessen mit dem European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30)
• c Gemessen mit dem Modified Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF v.2.0); eine Verbesserung war definiert als Reduktion des MFSAF v2.0-Gesamt-Symptom-Scores um ≥ 50%
• d Gemessen mit der 7-stufigen Patient Global Impression of Change (PGIC)-Skala
• e Zur Dokumentation der Symptom-assoziierten Lebensqualität von Myelofibrose-Patienten kommen verschiedene, standardisierte Fragebögen zum Einsatz. Neben dem allgemeinen EORTC QLQ-C30 existieren mittlerweile auch krankheitsspezifische Erhebungsinstrumente wie MFSAF v.2.0 oder Functional Assessment of Cancer Therapy – Lymphoma (FACT-Lym), die schwerpunktmäßig Myelofibrose-assoziierte Symptome wie z.B. Fatigue, Sättigungsgefühl oder Nachtschweiß erfassen.
• f STAT = Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription
• g Eine minimale relevante Veränderung auf der FACT-Lym-Skala beträgt ca. 3 Punkte.

Referenzen

• 1 DGHO. Leitlinie „Primäre Myelofibrose“ (PMF). Online unter: http://www.dghoonkopedia.de/onkopedia/leitlinien/primaere-myelofibrose-pmf  (zuletzt abgerufen am 13.07.2011).
• 2 Harrison C et al. Haematologica 2011; 96; suppl. 2; abstr. 1020; EHA oral presentation.
• 3 Verstovsek S et al. J Clin Oncol 2011; 29; suppl.; abstr. 6500; American Society of Clinical Oncology 2011 Annual Meeting oral presentation.
• 4 Mesa RA et al. Haematologica 2011; 96; suppl. 2; abstr. 0912; EHA poster.
• 5 Levine RL, Gilliland DG. Blood. 2008;112(6):2190-2198.
• 6 Girodon F et al. Haematologica. 2009; 94(6):865-869.
• 7 McNally RJQ et al. Hematol Oncol. 1997; 15:173-189.
• 8 Leukemia & Lymphoma Society. Idiopathic myelofibrosis. Online unter:
  http://www.lls.org/diseaseinformation/myeloproliferativediseases/idiopathicmyelofibrosis  (zuletzt abgerufen am 30.06.2011).
• 9 Tefferi A. Bone Marrow Transplantation 2010; 45:419-421.
• 10 Quintás-Cardama A et al. Blood. 2010; 115(15):3109-3117.
• 11 Abdel-Wahab OI, Levine RL. Annu Rev Med. 2009; 60:233-245.
• 12 Verstovsek S. Clin Cancer Res. 2010; 16(7):1988-1996.
• 13 Harrison C et al. J Clin Oncol 2011; 29; suppl.; abstr. LBA6501.

Quelle: Pressekonferenz der Firma Novartis Oncology zum Thema „Hämatolgie-Updates vom EHA-Kongress 2011“ am 14.07.2011 in Frankfurt am Main (Hill and Knowlton) (tB).