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JINARC® (Tolvaptan)

1 Jahr klinische Erfahrung mit der ersten zielgerichteten Therapie der ADPKD

Frankfurt am Main (13. Juli 2016) – Seit einem Jahr steht in Europa der nierenspezifisch wirkende Vasopressin-V2-Rezeptor-Antagonist JINARC® (Tolvaptan) für die Behandlung der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) zur Verfügung. Aus diesem Anlass berichteten Experten auf der von Otsuka veranstalteten JINARC®-Jubiläumspressekonferenz über ihre Erfahrungen mit der ersten in Europa zugelassenen Behandlungsmöglichkeit der ADPKD, mit der die Krankheitsprogression verlangsamt und ein Nierenversagen hinausgezögert werden kann.1,2 JINARC® ist indiziert bei erwachsenen ADPKD-Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 1 – 3 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für eine rasche Krankheitsprogression.1

Bei der ADPKD handelt es sich um eine progrediente Erbkrankheit mit der Entwicklung zahlreicher flüssigkeitsgefüllter Nierenzysten. Durch das stetige Zystenwachstum komme es zu einer fortschreitenden Nierenschädigung, die bei den meisten Betroffenen im Alter zwischen 50 und 60 Jahren durch Nierenversagen in Dialyse oder Nierentransplantation münde, erklärte Privatdozent Dr. Christian Haas, Lübeck. Bei ADPKD führt eine Mutation des Gens PKD1 oder PKD2 u. a. dazu, dass der Spiegel von Vasopressin (auch antidiuretisches Hormon, ADH) ständig erhöht ist, was zu einer Hochregulation des zyklischen Adenosinmonophosphats (cAMP) führt.3 Dies fördert über den Signalweg der Proteinkinase A (PKA) die Bildung und das Wachstum der Nierenzysten.4-6 ADPKD-Patienten leiden meist unter Hypertonie, Hämaturie und Proteinurie sowie teilweise unter Schmerzen oder Zysteninfektionen. Auch extrarenale Manifestationen sind möglich.7-9 Laut Haas erleide die Hälfte aller ADPKD-Patienten bereits im Alter von 30 Jahren mindestens eine renale Komplikation10, mit 70 Jahren seien 75 % der Betroffenen dialysepflichtig.11

Mit JINARC® (Tolvaptan) kann die Progression der ADPKD verlangsamt werden

Bislang konnten nur einige Symptome der ADPKD behandelt werden. „Seit einem Jahr steht mit JINARC® (Tolvaptan) erstmals eine Therapie zur Verfügung, mit der wir frühzeitig ansetzen können, um das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen und ein Nierenversagen hinauszuzögern“, so Haas. Der Vasopressin-V2-Rezeptor-Blocker Tolvaptan hemmt die ADH-abhängige Produktion von cAMP und wirkt somit dem Zystenwachstum entgegen. In der Folge kommt es zu einer Verminderung von Zystenbildung und Zystenwachstum sowie zu vermehrter Wasserausscheidung (Aquarese).12

Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan bei ADPKD

Die randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie TEMPO 3/4 mit 1.445 Patienten untersuchte über drei Jahre die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan bei der Behandlung von ADPKD.2 TEMPO 3/4 ergab, dass die Behandlung mit Tolvaptan zu einer jährlichen Reduktion des Nierenvolumenwachstums um 49 % und zu einer Reduktion des jährlichen Nierenfunktionsverlusts um 32 % führte.2 Die klinische Progression (kombinierter sekundärer Endpunkt aus Verschlechterung der Nierenfunktion, Nierenschmerzen, Verschlechterung von Hypertonie und Albuminurie) konnte mit Tolvaptan versus Placebo signifikant verringert werden.2 TEMPO 3/4 ergab ein gutes Sicherheitsprofil für Tolvaptan. Aufgrund des Wirkmechanismus kam es unter Tolvaptan erwartungsgemäß zu erhöhter Aquarese (mit Polyurie, Nykturie, Durst, Polydipsie). Andererseits waren ADPKD-bedingte Ereignisse (z.B. Makrohämaturie, Harnwegsinfekte) seltener als unter Placebo.1,2

„Patienten mit ADPKD entwickeln unbehandelt eine progressive Niereninsuffiienz, die in den meisten Fällen zur Dialysepflichtigkeit führt“, so Haas. „Nun sprechen die Ergebnisse von TEMPO 3/4 dafür, dass die Krankheitsprogression um ein Jahr je 3,6 Behandlungsjahre mit Tolvaptan aufgeschoben werden kann“, beschrieb Haas abschließend den möglichen Benefit einer Tolvaptan-Therapie für ADPKD-Patienten.2

Den geeigneten ADPKD-Patient identifizieren: Viele Faktoren spielen eine Rolle

Laut Fachinformation ist JINARC® (Tolvaptan) in Europa zugelassen zur Behandlung von erwachsenen ADPKD-Patienten mit CKD 1 – 3 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für eine rasche Krankheitsprogression.1 Bisher gäbe es noch keine etablierte Definition für „rasche Progression“, erklärte Prof. Michael Fischereder, München. Um die geeigneten Patienten für die Tolvaptan-Behandlung zu identifizieren, sei es aber wichtig zu wissen, ob die Krankheit rasch fortschreitet. Vor Kurzem hat die Arbeitsgruppe WGIKD (Working Group on Inherited Kidney Disorders) der ERA-EDTA in Zusammenarbeit mit Experten der European Renal Best Practice Group Empfehlungen zur ADPKD-Behandlung mit Tolvaptan erarbeitet.13 Fischereder erläuterte den darin enthaltenen hierarchischen Entscheidungsalgorithmus, mit dem die für eine Tolvaptan-Therapie geeigneten Patienten mit „rascher“ oder „wahrscheinlich rascher“ Progression identifiziert werden können: Zunächst erfolgt die Bestimmung des CKD-Stadiums, das in Zusammenhang mit dem Alter betrachtet wird. Eine rasche Progression wird dann entweder definiert durch einen belegten Rückgang der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von ≥ 5 ml/min/1,73 m2 in einem Jahr und/oder ≥ 2,5 ml/min/1,73 m2/Jahr innerhalb von 5 Jahren oder durch eine Zunahme des Gesamtnierenvolumens (TKV) > 5 % pro Jahr. Für die Einstufung „wahrscheinlich rasche“ Progression sollten das größenadjustierte TKV (htTKV) entsprechend der Mayo-Klassen14 1C – 1E oder eine mit Ultraschall gemessene Nierenlänge > 16,5 cm herangezogen werden. Auch bei Patienten mit einer trunkierenden (verkürzenden) PKD1-Mutation in Verbindung mit frühem Auftreten klinischer Symptome (entspricht einem PRO-PKD-Score15 > 6), ist eine rasche Progression wahrscheinlich.13 Weitere Aspekte wie Kontraindikationen, Komorbiditäten und Risikofaktoren des Patienten, Nebenwirkungsmanagement sowie die Motivation des Patienten und sein Lebensstil sollten jedoch immer mit in die Entscheidung für eine Tolvaptan-Therapie einbezogen werden, betonte Fischereder abschließend.

Ausführliche Aufklärung und Beratung erleichtern dem Patienten das Behandlungsmanagement im Alltag

„Mit der Zulassung von JINARC® in Europa haben wir nun erstmals die Möglichkeit, das Fortschreiten der ADPKD zu verlangsamen“, erklärte Prof. Nicholas Obermüller, Frankfurt. Die geeigneten Patienten für diese Therapie müssten sorgfältig ausgewählt und intensiv beraten werden. Der behandelnde Arzt sollte dem Patienten die durch den Wirkmechanismus von Tolvaptan bedingte Steigerung der Aquarese genau erklären und ihm Maßnahmen zum richtigen Umgang mit großer Trinkmenge und Polyurie aufzeigen, betonte Obermüller. So könne die Tolvaptan-Therapie meist problemlos in das Alltagsleben integriert werden. Zudem müsse der Patient über mögliche Leberwerterhöhungen und die Notwendigkeit der Laborkontrollen (monatlich in den ersten 18 Behandlungsmonaten, danach alle 3 Monate)1 aufgeklärt werden. Obermüller empfahl, die Tolvaptan- Behandlung am besten am (arbeitsfreien) Wochenende, nicht jedoch bei großer Sommerhitze zu beginnen. Im Verlauf einer Tolvaptan-Therapie sollten in regelmäßigen Abständen Trink- bzw. Urinmenge und Häufigkeit der Nykturie überprüft werden, ebenso Kreatinin, Natrium und Harnsäure im Blut sowie Hautstatus, Blutdruckverhalten und Auftreten von Schwindel. So könne eine mögliche Dehydratation rechtzeitig erkannt werden. In den meisten Fällen genüge es, dass der Patient seine Trinkmenge deutlich erhöhe, so Obermüller weiter. Anhand von Patientenfällen aus seiner Klinik demonstrierte Obermüller den Verlauf der Tolvaptan-Therapie und das Behandlungsmanagement. Die Patienten hätten sich im Alltag gut auf die Trink- und Urinmengen eingestellt, sie zeigten stabile Blut- und Nierenfunktionswerte und es seien keine Leberenzymerhöhungen aufgetreten.

„Die Erfahrungen nach einem Jahr JINARC® in der Therapie der ADPKD bestätigen, dass die Patienten endlich eine berechtigte Hoffung auf das Hinauszögern der Dialysepflichtigkeit haben“, resümierte Obermüller.

Über Otsuka

Otsuka Pharmaceutical ist eine globale Unternehmensgruppe auf dem Pharma- und Gesundheitsmarkt. Geleitet von der Unternehmensphilosophie „Otsuka-people creating new products for better health worldwide“ (Otsuka-Mitarbeiter schaffen neue Produkte für eine bessere Gesundheit auf der ganzen Welt) erforscht und entwickelt das Unternehmen, produziert und vermarktet innovative Arzneimittel und Medizinprodukte sowie Produkte zur Erhaltung der allgemeinen Gesundheit.

Als forschendes Pharmaunternehmen hat sich Otsuka ein Ziel gesetzt: therapeutische Lücken durch die Entwicklung innovativer Produkte zu schließen. Die Schwerpunkte der bereits vermarkteten Produkte liegen dabei auf den Gebieten Zentrales Nervensystem, Endokrinologie, Nephrologie, Onkologie, Infektionserkrankungen und Gastroenterologie. In den genannten Therapiebereichen und einigen weiteren befinden sich zahlreiche Substanzen in verschiedenen Stadien der klinischen Entwicklung.

Gegründet wurde Otsuka 1921 von Busaburo Otsuka, der mit der Herstellung von Feinchemikalien, gewonnen aus dem Meer, begann. 1946 hatte sich das Unternehmen unter seinem Sohn Masahito Otsuka zu einem Hersteller von Infusionslösungen entwickelt, der Kliniken in ganz Japan belieferte. 1971 beschloss Akihiko Otsuka, die 3. Generation des Familienunternehmens, eigene therapeutische Arzneimittel herzustellen, und gründete Otsukas erstes Institut fü r Arzneimittelentwicklung. Heute sind in der Otsuka Holdings rund 44.000 Mitarbeiter in mehr als 166 Unternehmen in 25 Ländern und Regionen beschäftigt. Otsuka verfügt über 43 Forschungszentren und 158 Produktionsstätten und ist seit Dezember 2010 an der Börse von Tokyo notiert. Im Geschäftsjahr 2013 (1. April 2013 bis 31. März 2014) erwirtschaftete die Unternehmensgruppe einen konsolidierten Umsatz von über zehn Milliarden Euro.

In Deutschland ist Otsuka unter anderem in Frankfurt mit der Vertriebs- und Vermarktungs-gesellschaft Otsuka Pharma GmbH und der Niederlassung Otsuka Europe Development and Commercialization für die Klinische Forschung sowie in München mit Otsuka Novel Products GmbH vertreten. 5

Referenzen

1. JINARC® Fachinformation; Stand Mai 2015.
2. Torres VE et al. N Engl J Med. 2012;367:2407–2418.
3. Meijer E et al. Kidney Blood Press Res. 2011;34(4):235–244.
4. Torres VE et al. Lancet 2007; 369(9569):1287–1301.
5. Dell KM. Adv Chronic Kidney Dis. 2011;18(5):339–347.
6. Takiar V, Caplan MJ. Biochim Biophys Acta. 2011;1812(10):1337–1343.
7. Schrier RW et al. J Am Soc Nephrol. 2014;25(11):2399–2418.
8. Halvorson CR et al. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2010;3:69–83.
9. Torres VE, Harris PC. Kidney Int. 2009;76(2):149–168.
10. Chapman AB et al. J Am Soc Nephrol. 2010;5(1):102–109.
11. Parfrey PS et al. N Engl J Med. 1990;323(16):1085–1090.
12. Ibraghimov-Beskrovnaya O, Natoli TA. Trends Mol Med 2011;17(11):625–633.
13. Gansevoort RT et al. Nephrol Dial Transplant 2016;31:337–348.
14. Irazabal MV et al. J Am Soc Nephrol 2015;6:160–172.
15. Cornec-Le Gall E et al. J Am Soc Nephrol 2016;27(3):942–951.

• Weitere Informationen unter www.otsuka.de

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Jinarc® 15 mg Tabletten, Jinarc® 30 mg Tabletten, Jinarc® 45 mg Tabletten/Jinarc® 15 mg Tablet-ten, Jinarc® 60 mg Tabletten/Jinarc® 30 mg Tabletten, Jinarc® 90 mg Tabletten/Jinarc® 30 mg Tabletten

Wirkstoff: Tolvaptan

Zusammensetzung: Wirkstoff: eine Tablette enthält Tolvaptan 15 mg, 30 mg, 45 mg/15 mg, 60 mg/30 mg, 90 mg/30 mg; sonstige Bestandteile: Maisstärke, Hyprolose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Mikrokristalline Cellulose, Indigokarmin, Aluminiumlack.

Anwendungsgebiete: Verlangsamung der Progression von Zystenentwicklung u. Niereninsuffizienz b. autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) b. Erwachsenen m. chron. Nierenerkrankung (CKD) (Stad. 1 – 3 zu Behandlungsbeginn m. Anzeichen für rasch fort-schreitende Erkrankung).

Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. Tolvaptan o. sonst. Bestandteile; erhöhte Leberenzyme u./o. Anzeichen oder Symptome von Leberschäden vor Behandlung, die Kriterien für dauerhaftes Absetzen erfüllen; Volumendepletion; Hypernatriämie; Patienten, die keinen Durst empfinden / nicht auf Durstgefühl reagieren können; Schwangerschaft; Stillzeit.

Nebenwirkungen: Sehr häufig: Polydipsie, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Diarrhoe, Mund-trockenheit, Nykturie, Pollakisurie, Polyurie, Ermüdung, Durst. Häufig: Dehydratation, Hypernatriämie, verminderter Appetit, Hyperurikämie, Hyperglykämie, Schlaflosigkeit, Palpitationen, Dyspnoe, aufgetriebener Bauch, Obstipation, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, anomale Leberfunktion, Ausschlag, Pruritus, Muskelspasmen, Asthenie, erhöhte Alaninamino-transferase (ALT), erhöhte Aspartataminotransferase (AST), Gewichtsverlust. Gelegentlich: erhöhtes Bilirubin. Häufigk. nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock, generalisierter Ausschlag.

Warnhinweise: Enthält Lactose! Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Regelmäßige Leberwertkontrollen erforderlich – Sicherheitsvorschriften in der Fachinformation beachten.

Pharmazeutischer Unternehmer: Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd., Gallions, Wexham Springs, Framewood Road, Wexham, SL3 6PJ – Vereinigtes Königreich.

Örtliche Vertretung in D: Otsuka Pharma GmbH, Friedrichstraße 2-6; 60323 Frankfurt.

Stand: Mai 2015

Weitere Informationen siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig!

Quelle: Otsuka Pharma, 13.07.2016 (tB).