MEDIZIN

DOC-CHECK LOGIN

Jinarc® (Tolvaptan)

Erstes in Europa zugelassenes Medikament bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD)

Frankfurt am Main (16. Juni 2015) – Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist eine stark lebensbeeinträchtigende, chronische und fortschreitende Erbkrankheit der Nieren, die in ein Nierenversagen mündet. Die Lebensqualität der Betroffenen wird mit dem Fortschreiten der Erkrankung immer weiter eingeschränkt, insbesondere die Aussicht auf eine Dialysepflicht ist für viele Patienten sehr belastend. Bisher konnte die ADPKD nur symptomatisch behandelt werden. Auf der Launch-Pressekonferenz der Otsuka Pharma GmbH wurde jetzt das erste in Europa zugelassene krankheitsmodifizierende Medikament der ADPKD vorgestellt: der selektive Vasopressin-2-Rezeptor-Antagonist Tolvaptan, der den jährlichen Nierenfunktionsverlust mindert und das renale Zystenwachstum reduziert.1,2 Seit 27. Mai 2015 ist Jinarc® (Tolvaptan) zur medikamentösen Behandlung der ADPKD in Europa zugelassen. Es ist indiziert bei erwachsenen Patissenten mit Niereninsuffizienzstadium 1 – 3 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für eine rasche Krankheitsprogression.2

„ADPKD ist eine der häufigsten Erbkrankheiten und vierthäufigste Ursache für chronisches Nierenversagen”, erklärte Prof. Dr. Nicholas Obermüller, Frankfurt/Main.3 Charakteristisch für ADPKD ist die Bildung und stetige Ausdehnung von flüssigkeitsgefüllten Zysten in den Nieren, was zu einer erheblichen Vergrößerung des gesamten Nierenvolumens führt. Durch das Zystenwachstum kommt es zu einer fortschreitenden Nierenschädigung, die bei den meisten Betroffenen letztlich im Alter zwischen 50 und 60 Jahren in terminales Nierenversagen – mit Dialysepflicht und später Nierentransplantation – mündet.

ADPKD-Patienten leiden meist unter Hypertonie, Hämaturie und Proteinurie. Abdomen- und Flankenschmerzen können vorkommen, gelegentlich auch Zysteninfektionen mit teilweise schwerem Verlauf. Zudem sind extrarenale Zystenbildungen (insbesondere in der Leber), intrakraniale Aneurysmen, Herzklappenveränderungen und Kolondivertikulose möglich, beschrieb Obermüller das individuell unterschiedlich ausgeprägte klinische Bild der ADPKD.4,5,6

Von ADPKD betroffene Menschen haben ihr Leben lang mit den physischen und psychischen Folgen der Erkrankung zu kämpfen, die ihre Lebensqualität und das Wohlbefinden beeinträchtigen, erklärte Prof. Dr. Werner Riegel, Darmstadt. Die Erkrankung und insbesondere die auftretenden Schmerzen schränken ihren Arbeitsalltag sowie ihre körperliche Leistungsfähigkeit immer weiter ein. Auch die seelischen Belastungen sind beträchtlich und werden nicht immer genügend beachtet, betonte Riegel. Das Leben vieler Betroffener werde von der Angst vor Dialyse oder Transplantation geprägt. Menschen mit ADPKD benötigen eine komplexe, fachgebietsübergreifende Betreuung sowie umfangreiche Informationen zu der Erkrankung und den Therapiemöglichkeiten. Für eine bessere Versorgung der ADPKD-Patienten wünscht sich Riegel eine Optimierung der Arzt-Patienten-Kommunikation und mehr spezielle ADPKD-Referenzzentren.

ADPKD – bislang war nur eine symptombezogene Therapie möglich

Bei ca. 85 % der ADPKD-Patienten liegt eine Mutation des Gens PKD1 und in der Mehrzahl der übrigen Fälle des Gens PKD2 vor, erklärte Obermüller.7 Die Mutation führt u.a. zu einer Hochregulation des zyklischen Adenosinmonophosphats (cAMP), die durch Vasopressin weiter verstärkt wird.7,8 Das erhöhte cAMP fördert die Bildung und die Vergrößerung von Nierenzysten.7,8,9 „Vasopressin ist somit ein entscheidender Faktor für die Progression der ADPKD”, erklärte Obermüller.10,11 Das stetige Zystenwachstum führt zum fortschreitenden Verlust funktionsfähiger Nephrone. Reicht die Kompensationsfähigkeit der verbleibenden Nephrone nicht mehr aus, verschlechtert sich die Nierenfunktion.10

Die ADPKD stellt eine große Herausforderung für Ärzte und Patienten dar, da mit den bisher zur Verfügung stehenden Therapien nur Symptome gelindert bzw. teilweise die Begleiterkrankungen behandelt werden konnten, betonte Obermüller.

Jinarc® (Tolvaptan) – selektiver Wirkmechanismus verzögert ADPKD-Progression

„Neurdings steht mit Jinarc® (Tolvaptan) erstmals eine Therapie bei ADPKD zur Verfügung, mit der wir frühzeitig ansetzen können, um das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen und eine terminale Niereninsuffizienz hinauszuzögern”, berichtete Prof. Dr. Peter Gross, Dresden.

Tolvaptan blockiert – aufgrund seiner 1,8-mal höheren Affinität – spezifisch die Bindung von Vasopressin an den V2-Rezeptor des distalen Nephrons.2,12 Auf diese Weise wird die bei ADPKD überaktive Vasopressin-Signalisierung für eine cAMP-Produktion in der Zelle gehemmt. In der Folge wird weniger cAMP synthetisiert, sodass die über cAMP gesteuerten Signalwege seltener aktiviert werden. Somit kommt es zu einer Verringerung der Zellproliferation, insbesondere der renalen Zystenbildung und des Zystenwachstums. Gleichzeitig wird die Wasserausscheidung (Aquarese) verstärkt.13

Klinische Studien bestätigen Wirksamkeit von Jinarc® (Tolvaptan)

Das klinische Studienprogramm, im Wesentlichen die TEMPO Studien (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes), konnte die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan bei der Behandlung der ADPKD nachweisen, so Gross weiter. An die zulassungsrelevante TEMPO 3/4-Studie mit einer Behandlungsdauer von drei Jahren schließt sich die Extensionsstudie TEMPO 4/4 über weitere drei Jahre (bis 2016) an, sodass Daten über sechs Jahre Therapie vorliegen.

TEMPO 3/4 – Phase-3-Studie bei erwachsenen Patienten mit ADPKD

Es handelt sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, dreijährige Phase-3-Studie mit 1.445 ADPKD-Patienten von 18 bis 50 Jahren. Die Patienten wurden 2:1 entweder für Tolvaptan (n = 961) oder Placebo (n = 484) randomisiert.1 Die Tolvaptan-Dosierung wurde in Wochenschritten – je nach Verträglichkeit – von zunächst 45 mg/15 mg auf 60 mg/30 mg, dann auf 90 mg/30 mg erhöht. Die Erhaltungstherapie erfolgte von Woche 4 bis 36 mit der höchsten tolerierten Dosis, erläuterte Gross das Studiendesign.1

Als primärer Endpunkt wurde die jährliche Veränderung des Gesamtnierenvolumens (TKV) festgelegt. Wichtigster kombinierter sekundärer Endpunkt war die klinische Progression (Abnahme der Nierenfunktion, behandlungsbedürftige Nierenschmerzen, Hypertonie und Albuminurie). Ein weiterer sekundärer Endpunkt war die Veränderung der Nierenfunktion (gemessen anhand des reziproken Serum-Kreatinin-Werts in [mg/ml]-1).1

Unter Tolvaptan kam es zu einer signifikanten relativen Reduktion des jährlichen Nierenfunktionsverlusts von 31,6 % im Vergleich zu Placebo (-2,61 mg/ml-1 vs. -3,81 mg/ml-1; p < 0,001), berichtete Gross.1 Ähnliche Ergebnisse ergab die Bewertung der Nierenfunktion anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR).1 Weiter zeigte sich in der Tolvaptan-Gruppe eine signifikant geringe jährliche Zunahme des TKV von 2,8 % im Vergleich zu 5,5 % in der Kontroll-Gruppe (p < 0,001). Tolvaptan führte über die gesamte Studiendauer hinweg zu einer relativen Reduktion des Nierenvolumenwachstums um 49 % im Vergleich zu Placebo (p < 0,0001).1

Die klinische Progression fiel in der Tolvaptan-Gruppe signifikant geringer aus als in der Placebo-Gruppe, erklärte Gross weiter: Es kam zu weniger ADPKD-bezogenen Ereignissen pro 100 Patientenjahren (PJ) als unter Placebo (44/100 PJ vs. 50/100 PJ; Hazard Ratio [HR] 0,87; p = 0,01).1 Sowohl die Verschlechterung der Nierenfunktion (2/100 PJ vs. 5/100 PJ; p < 0,001) als auch behandlungspflichtige Nierenschmerzen (5/100 PJ vs. 7/100 PJ; p = 0,007) traten in der Tolvaptan-Gruppe seltener auf als in der Placebo-Gruppe. Kein Unterschied zeigte sich in Bezug auf Hypertonie und Albuminurie. Insgesamt führte Tolvaptan zu einer Verringerung der kombinierten Endpunktereignisse um 13,5 %.1

TEMPO 3/4: Sicherheitsprofil für Tolvaptan über 36 Monate

Für Tolvaptan konnte eine gut vertretbare Sicherheit nachgewiesen werden, betonte Gross. Die Häufigkeit von unerwünschten Begleiterscheinungen war in beiden Studienarmen vergleichbar (Tolvaptan 97,9 % vs. Placebo 97,1 %).1 Aufgrund des Tolvaptan-Wirkmechanismus kam es in dieser Gruppe erwartungsgemäß zu einer erhöhten Aquarese (mit Durst, Polyurie, Nykturie, Polydipsie), wohingegen ADPKD-bedingte Ereignisse seltener auftraten als unter Placebo.

Die Rate der insgesamt gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Begleiterscheinungen – Brustschmerzen, Kopfschmerzen, Infektionen der Nierenzysten, Pyelonephritis, Hämaturie und Leberenzymerhöhungen – war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar hoch (Tolvaptan 18,4 % vs. Placebo 19,7 %).1 Brust- und Kopfschmerzen, Hämaturie sowie Leberenzymerhöhungen (Alanin- und Aspartat-Aminotransferase, reversibel nach Absetzen der Therapie) waren unter Tolvaptan häufiger, renale Zysteninfektionen und Pyelonephritis hingegen unter Placebo.1 Die Erhöhung der Leberenzymwerte trat bei 4,9 % der Patienten in der Tolvaptan-Gruppe auf versus 1,2% in der Placebo-Gruppe.1

Schwerwiegende ALT und AST-Erhöhungen lagen bei 0,9% in der Tolvaptan-Gruppe versus 0,4% in der Placebo-Gruppe.1

Jinarc® (Tolvaptan) – das erste in Europa zugelassene Medikament bei APDKD

„Erstmals steht uns mit Jinarc® (Tolvaptan) ein Medikament für eine effektive, krankheitsgerichtete Therapie unserer ADPKD-Patienten zur Verfügung, wie die Studiendaten eindrucksvoll belegt haben. Zudem weist Tolvaptan ein gutes Sicherheitsprofil auf”, lautete das Fazit von Gross, dem auch Obermüller und Riegel zustimmten.

„Wir freuen uns, dass wir ADPKD-Patienten nun mit Jinarc® (Tolvaptan) – dem Ergebnis langjähriger Forschung und Erfahrung – erstmals eine nierenspezifische Behandlungsmöglichkeit bieten können. Wir hoffen, ihnen damit eine neue Lebensperspektive zu geben, da mit Jinarc® (Tolvaptan) die schweren Auswirkungen der Erkrankung und inbesondere die Niereninsuffizienz möglicherweise hinausgezögert werden kann.” Am 27. Mai 2015 hat Jinarc® (Tolvaptan) die EMA-Zulassung erhalten.

Jinarc ist seit dem 27.05.2015 in Europa zugelassen. Als Bedingung für die Zulassung wurden Schulungsunterlagen für Ärzte und Informationsmaterialien für Patienten beauflagt, die sich derzeit im Genehmigungsprozess beim BfArM befinden. Eine Einführung von Jinarc in Deutschland kann erst nach Genehmigung dieser Unterlagen durch das BfArM erfolgen.

Über Otsuka

Otsuka Pharmaceutical ist eine globale Unternehmensgruppe auf dem Pharma- und Gesundheits-markt. Geleitet von der Unternehmensphilosophie „Otsuka-people creating new products for better health worldwide“ (Otsuka-Mitarbeiter schaffen neue Produkte für eine bessere Gesundheit auf der ganzen Welt) erforscht und entwickelt das Unternehmen, produziert und vermarktet innovative Arzneimittel und Medizinprodukte sowie Produkte zur Erhaltung der allgemeinen Gesundheit.

Als forschendes Pharmaunternehmen hat sich Otsuka ein Ziel gesetzt: therapeutische Lücken durch die Entwicklung innovativer Produkte zu schließen. Die Schwerpunkte der bereits vermarkteten Produkte liegen dabei auf den Gebieten Zentrales Nervensystem, Endokrinologie, Nephrologie, Onkologie, Infektionserkrankungen und Gastroenterologie. In den genannten Therapiebereichen und einigen weiteren befinden sich zahlreiche Substanzen in verschiedenen Stadien der klinischen Entwicklung.

Gegründet wurde Otsuka 1921 von Busaburo Otsuka, der mit der Herstellung von Feinchemikalien, gewonnen aus dem Meer, begann. 1946 hatte sich das Unternehmen unter seinem Sohn Masahito Otsuka zu einem Hersteller von Infusionslösungen entwickelt, der Kliniken in ganz Japan belieferte. 1971 beschloss Akihiko Otsuka, die 3. Generation des Familienunternehmens, eigene therapeutische Arzneimittel herzustellen, und gründete Otsukas erstes Institut für Arzneimittelentwicklung. Heute sind in der Otsuka Holdings rund 44.000 Mitarbeiter in mehr als 166 Unternehmen in 25 Ländern und Regionen beschäftigt. Otsuka verfügt über 43 Forschungszentren und 158 Produktionsstätten und ist seit Dezember 2010 an der Börse von Tokyo notiert. Im Geschäftsjahr 2013 (1. April 2013 bis 31. März 2014) erwirtschaftete die Unternehmensgruppe einen konsolidierten Umsatz von über zehn Milliarden Euro.

In Deutschland ist Otsuka unter anderem in Frankfurt mit der Vertriebs- und Vermarktungsgesellschaft Otsuka Pharma GmbH und der Niederlassung Otsuka Europe Development and Commercialization für die Klinische Forschung sowie in München mit Otsuka Novel Products GmbH vertreten.

Referenzen 

1. Torres VE et al. N Engl J Med. 2012;367:2407–2418.
2. Jinarc® Fachinformation; Stand Mai 2015
3. Grantham JJ et al. N Engl J Med. 2006;354(20):2122–2130.
4. Schrier RW et al. J Am Soc Nephrol. 2014;25(11):2399–2418.
5. Halvorson CR et al. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2010;3:69–83.
6. Torres VE, Harris PC. Kidney Int. 2009;76(2):149–168.
7. Torres VE et al. Lancet 2007;369(9569):1287–1301.
8. Dell KM. Adv Chronic Kidney Dis. 2011;18(5):339–347.
9. Takiar V, Caplan MJ. Biochim Biophys Acta. 2011;1812(10):1337–1343.
10. Grantham JJ et al. Nat Rev Nephrol. 2011;7(10):556–566.
11. Meijer E et al. Kidney Blood Press Res. 2011;34(4):235–244.
12. Yamamura Y et al. J Pharmacol Exp Ther. 1998;287(3):860–867.
13. Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization Inc. Presentation for Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee August 5, 2013. 2013.

• Weitere Informationen unter www.otsuka.de

—

Jinarc® 15 mg Tabletten, Jinarc® 30 mg Tabletten, Jinarc® 45 mg Tabletten/Jinarc® 15 mg Tabletten, Jinarc® 60 mg Tabletten/Jinarc® 30 mg Tabletten, Jinarc® 90 mg Tabletten/Jinarc® 30 mg Tabletten

Wirkstoff: Tolvaptan

Zusammensetzung: Wirkstoff: eine Tablette enthält Tolvaptan 15 mg, 30 mg, 45 mg/15 mg, 60 mg/30 mg, 90 mg/30 mg; sonstige Bestandteile: Maisstärke, Hyprolose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Mikrokristalline Cellulose, Indigokarmin, Aluminiumlack.

Anwendungsgebiete: Verlangsamung der Progression von Zystenentwicklung u. Niereninsuffizienz b. autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) b. Erwachsenen m. chron. Nierenerkrankung (CKD) (Stad. 1 – 3 zu Behandlungsbeginn m. Anzeichen für rasch fort-schreitende Erkrankung).

Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. Tolvaptan o. sonst. Bestandteile; erhöhte Leberenzyme u./o. Anzeichen oder Symptome von Leberschäden vor Behandlung, die Kriterien für dauerhaftes Absetzen erfüllen; Volumendepletion; Hypernatriämie; Patienten, die keinen Durst empfinden / nicht auf Durstgefühl reagieren können; Schwangerschaft; Stillzeit.

Nebenwirkungen: Sehr häufig: Polydipsie, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Diarrhoe, Mundtro-ckenheit, Nykturie, Pollakisurie, Polyurie, Ermüdung, Durst. Häufig: Dehydratation, Hypernatriämie, verminderter Appetit, Hyperurikämie, Hyperglykämie, Schlaflosigkeit, Palpitationen, Dyspnoe, auf-getriebener Bauch, Obstipation, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, anomale Leber-funktion, Ausschlag, Pruritus, Muskelspasmen, Asthenie, erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), erhöhte Aspartataminotransferase (AST), Gewichtsverlust. Gelegentlich: erhöhtes Bilirubin. Häu-figk. nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock, generalisierter Ausschlag.

Warnhinweise: Enthält Lactose! Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Regelmäßige Leberwertkontrollen erforderlich – Sicherheitsvorschriften in der Fachinformation beachten.

Pharmazeutischer Unternehmer: Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd., Gallions, Wexham Springs, Framewood Road, Wexham, SL3 6PJ – Vereinigtes Königreich.

Örtliche Vertretung in D: Otsuka Pharma GmbH, Friedrichstraße 2-6; 60323 Frankfurt.

Stand: Mai 2015

Weitere Informationen siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig!

Quelle: Otsuka Pharma, 16.06.2015 (tB).