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Keine gute Tumortherapie ohne adäquate supportive Unterstützung

München (8. Juli 2010) – „Supportive Care makes excellent cancer care possible“, dieser Slogan der internationalen, interdisziplinären Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) beschreibt nach Worten der Moderatorin des Workshops, Professorin Petra Feyer, Direktorin der Klinik für Strahlentherapie, Radioonkologie, Nuklearmedizin am Vivantes – Klinikum Neukölln/Berlin, sehr gut die allumspannende Wirksamkeit supportiver Maßnahmen.

Diese umfassen die Prävention und das Management unerwünschter Wirkungen einer Tumorerkrankung und der onkologischen Therapie über den gesamten Zeitraum der Erkrankung hinweg und bedeuten auch die Verbesserung der Rehabilitation und des Überlebens. „Eigentlich sollen supportive Maßnahmen den Patienten wie ein Regenschirm schützen, aber oftmals bleibt es beim eigentlich“, führte Feyer weiter aus. Damit diese wichtigen Vorhaben künftig aktive Umsetzung erfahren, wurden im Fachpresse-Workshop vier bedeutende Themenkomplexe behandelt: Da viele neue Therapiekonzepte in der adjuvanten Mammakarzinom-Behandlung dosisintensiviert durchgeführt werden, ist zur Sicherung des Therapieerfolgs die Primärprophylaxe der febrilen Neutropenie, z.B. mit dem modernen pegylierten G-CSF Pegfilgrastim (Neulasta®), nötig.

Ebenso ist eine konsequente antiemetische Prophylaxe nach den aktuellen Leitlinien der MASCC unverzichtbar, wobei neue Daten mit dem intravenösen Neurokinin-1-Antagonisten Fosaprepitant (IVEMEND® 150 mg) die Therapie durch die einmalige Gabe vor der Therapie noch weiter optimieren.

Febrile Neutropenie (FN) – Dosisdichte Therapien nur mit Primärprophylaxe möglich

„Wir haben mittlerweile intensive Therapien etabliert, um unserem obersten Ziel in der kurativen Behandlung des Mammakarzinoms – der maximalen Überlebenszeitverlängerung – nahe zu kommen. Aber wir müssen diese Strategien auch beherrschen“, betonte Professor Christian Jackisch, Offenbach. Denn dosisdichte und dosiseskalierte Regime bergen insbesondere das Risiko febriler Neutropenien (FN), welches eine lebensbedrohliche Komplikation einer myelosuppressiven Chemotherapie ist. Von zehn wegen einer FN ins Krankenhaus aufgenommenen Patienten stirbt einer, trotz entsprechender stationärer Therapie. Komorbiditäten steigern die Mortalitätsrate noch deutlich, so dass bei einer zusätzlichen Komorbidität eine Mortalität von 20% auftritt (Kuderer et al. Cancer 2006;106: 2258-2266). Reduktionen der geplanten Dosis und/oder Verschiebungen des darauf folgenden Chemotherapiezyklus mit Verminderung der Dosisintensität sind keine Lösung. Im Gegenteil, so Jackisch weiter, Dosiskompromisse gefährden laut mehrerer Untersuchungen das kurative Therapieziel.

Daher empfehlen die aktuellen nationalen und internationalen Leitlinien übereinstimmend den primärprophylaktischen Einsatz von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (GCSF), wenn das individuell ermittelte Risiko für eine FN bei mehr als 20% liegt und bei einem Risiko zwischen 10 und 20% bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren. Steht zudem der Erhalt der Dosisintensität aus therapeutischer Sicht im Vordergrund – insbesondere bei adjuvanten Regimen mit kurativer Absicht -, so ist laut der Leitlinien ebenfalls die Primärprophylaxe unerlässlich.

„Keine Primärprophylaxe bei Regimen mit einem hohen Risiko ist fahrlässig und gefährdet das Leben der Patientin“, fügte der Offenbacher Gynäkologe an. Besonders bewährt zur Primärprophylaxe hat sich in diesem Zusammenhang das nur einmal pro Zyklus zu verabreichende G-CSF Pegfilgrastim (Neulasta®), eine Weiterentwicklung des ersten G-CSF Neupogen®. Welchen hohen Stellenwert das langwirksame Pegfilgrastim einnimmt, belegt eine aktuelle prospektive Beobachtungsstudie bei 4.458 Patienten (Lyman et al. J Clin Oncol 2008; May 20 suppl: 6552). Durch den konsequenten, primärprophylaktischen Einsatz dieses G-CSF kann die Prognose der Patientinnen positiv beeinflusst und ein signifikant verlängertes progressionsfreies und ein signifikant erhöhtes Gesamtüberleben bewirkt werden. Zudem konnte im Vergleich zu täglich verabreichtem G-CSF das FN-Risiko um 87% gesenkt werden, was sich nicht nur an weniger FN zeigte, sondern ebenfalls in deutlich weniger Hospitalisierungen und Neutropenie-bedingten Dosisreduktionen seinen Ausdruck fand (Almenar D et al. Euro J Cancer Care, 2008; 18: 280-286).

Welchen Wert dies in der praktischen Mammakarzinom-Therapie hat, bestätigt die gerade publizierte, multizentrische, randomisierte Studie der AGO (Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie) zur dosisdichten ETC-Therapie (Epirubicin, Paclitaxel und Cyclophosphamid) mit G-CSF-Support bei Hochrisiko-Patientinnen mit mehr als 4 befallenen Lymphknoten im Vergleich zu einer Standardtherapie (ECT) ohne G-CSF (Moebus V, et al. J Clin Oncol. 2010 May 10; [Epub Ahead of Print]). Durch das dosisdichte Regime konnte eine signifikante Verbesserung des 5-Jahre-Gesamtüberlebens erzielt werden. Zudem kam es zu keinem therapiebedingten Todesfall, was auf die konsequente Primärprophylaxe mit G-CSF zurück zu führen ist. Jackisch betonte abschließend: „Solche dosisdichten Regime gehören heute zu unserem Standardrepertoire. Aber wir müssen immer bedenken, dass sie nur durch einen konsequenten G-CSF-Support überhaupt durchführbar und erfolgreich zu gestalten sind.“

Chemotherapie-induzierte Anämie:
Achtung, funktioneller Eisenmangel erfährt nicht genügend Aufmerksamkeit

„Bis zu Dreiviertel aller Tumorpatienten haben eine Anämie“, berichtete Professor Dr. med. Mohammad R. Nowrousian, Durbach. Diese kann entweder Tumor- oder Therapie-bedingt sein. Damit verbunden sind eine signifikante Beeinträchtigung des Allgemeinzustands und der Lebensqualität der Patienten. Trotzdem erfahre die Tumor-Anämie, die bei schwerer Ausprägung eine starke Erschöpfung der Patienten zur Folge hat, nicht genügend Aufmerksamkeit im Therapiekonzept, bedauerte Nowrousian. Darüber hinaus sei ebenfalls vielfach noch nicht berücksichtigt, dass zu den Hauptursachen der Tumor-bedingten Anämie der funktionelle Eisenmangel (FEM) zählt. Dieser ist durch eine Eisenverwertungsstörung gekennzeichnet:

Aufgrund des hohen Entzündungsstatus wird vermehrt das in der Leber gebildete Typ II Akute-Phase-Peptid Hepcidin ausgeschüttet. Dieses hemmt die intestinale Eisenresorption und die Eisenmobilisation aus den Eisenspeichern (Retikuloendotheliales System, RES). Das bedeutet, dass zwar genügend Eisen im Organismus vorhanden ist, dieses dem Blut-bildenden Knochenmark aber nicht zur Verfügung steht, da es von den Eisenspeichern nicht freigegeben wird. Es kommt zu einer Limitation der Blutbildung und somit zu einem Absinken des Hb-Wertes.

Ein funktioneller Eisenmangel ist nicht selten, bestätigte der Experte. Die Häufigkeit des FEM bei Patienten mit Tumor-bedingter Anämie liegt bei 10 bis 40%. Dieser Anteil kann auf bis zu 90% ansteigen, wenn die Patienten mit Erythropoese-stimulierenden Agenzien (ESAs) behandelt werden (Hedenus et al. Leukemia 2007; 21: 627-632). Dies wiederum hat gravierende Folgen für die ESA-Therapie: Diese kann ganz versagen oder nur reduziert ansprechen. „Das heißt im praktischen Klinikalltag, die Kosten steigen an und die Patienten werden insgesamt schlechter behandelt“, so Nowrousian weiter. Um dies zu vermeiden, wird in den aktuellen Therapieempfehlungen des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) vom 17. Juni 2010 darauf hingewiesen, dass vor einer ESA-Verordnung eine Eisendiagnostik durchgeführt werden sollte. Entsprechend der ebenfalls gerade publizierten Leitlinien des „National Comprehensive Cancer Network“ (NCCN) der USA liegt ein absoluter Eisenmangel bei Serum-Ferritin-Werten unter 30 ng/ml vor. Normale oder erhöhte Serum-Ferritin-Werte zusammen mit einer Transferrinsättigung (TSAT) unter 20% weisen auf einen FEM hin. In diesem Fall ist laut G-BA und NCCN eine kombinierte Anämie-Therapie mit intravenösem (i.v.) Eisen und ESAs zu erwägen.

„Allerdings macht es keinen Sinn das Eisen oral zu verabreichen, da es aufgrund der Entzündung kaum resorbiert wird und häufig gastrointestinale Nebenwirkungen verursacht. So werden keine wirksamen Eisenspiegel erreicht“. Nach Meinung des Experten ist intravenöses Eisen wie Eisencarboxymaltose (Ferinject®), welches zudem noch Dextran-frei ist, wesentlich geeigneter zur optimierten Eisenversorgung der Betroffenen. Aufgrund der innovativen Stabilisierung des Eisenkerns kann Eisencarboxymaltose ohne vorherige Testdosis in hohen Dosen von bis zu 1.000 mg in mindestens 15 min als Kurzinfusion verabreicht werden.

In vier prospektiv randomisierten Studien konnte durch parenterale Eisensubstitution sowohl die Ansprechrate erhöht als auch die Zeit bis zum Ansprechen auf Erythropoetin verkürzt werden. Darüber hinaus ließ sich durch die zusätzliche intravenöse Eisensubstitution die benötigte Erythropoetin(EPO)-Dosis verringern. In einigen Fällen konnte komplett auf die Gabe von EPO verzichtet werden. Interessanterweise führt dieses Konzept selbst dann zum Erfolg, wenn die Eisentherapie in Form einer einmaligen Infusion am Beginn der Erythropoetin-Behandlung verabreicht wird, wie eine Studie von Auerbach bei Patienten mit Tumoranämie belegt. „Die Behebung des funktionellen Eisenmangels ist im Therapiekonzept außerordentlich wichtig, und mit intravenösem Eisen haben wir eine effiziente Lösung für diese bisher viel zu wenig beachteten Defizite an der Hand“, schlussfolgerte Nowrousian.

Emesisprophylaxe: Einmaldosierung mit Fosaprepitant 150 mg bietet Therapiefortschritt

„Übelkeit und Erbrechen belasten unsere Patienten primär während einer Chemotherapie, so dass es wichtig ist, ihnen ausreichend Schutz vor diesen Nebenwirkungen zu geben“, sagte Prof. Feyer. In den letzten 15 Jahren hat es auf dem Gebiet der CINV (= Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen) deutliche Fortschritte durch die Setrone und den NK1-Antagonisten Aprepitant gegeben. Aber das heißt nicht, dass die an und für sich schon relativ gute Emesis-Prophylaxe nicht noch verbessert werden kann, so die Expertin weiter.

Neue, wegweisende Daten, in welche Richtung die Emesisprophylaxe künftig gehen könnte, wurden kürzlich auf dem Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt. Hier wurde das bereits bekannte und bewährte orale Drei-Tage-Schema des NK1-Antagonisten Aprepitant (EMEND®) mit dem als intravenöse Einmalgabe verabreichten NK1-Antagonisten Fosaprepitant® 150 mg verglichen.

EMEND® gilt in den nationalen und internationalen Leitlinien als Therapiestandard zur Verhinderung der akuten und verzögerten CINV in Kombination mit 5-HT3-Antagonisten plus/minus Kortikoid bei hoch emetogener Chemotherapie und bei moderat emetogener Achaltiger (Anthrazyklin/ Cyclophosphamid) Chemotherapie.

Bei der EASE-017 (Evaluation of fosAprepitant in Single-dose schedule)-Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie mit Parallelgruppen-Design (Grunberg S. et al. ASCO-Abstract # 9021). In die zum Nachweis der Nicht-Unterlegenheit von Fosaprepitant (150 mg-Einzeldosis-Infusion i.v.) gegenüber Aprepitant (orale Applikation an drei Tagen) konzipierte Studie wurden 2.322 Patienten aufgenommen, die erstmals eine Chemotherapie mit Cisplatin in einer Dosierung von mindestens 70 mg/m2 erhalten sollten. „Damit haben wir eine außerordentlich große Patientenzahl für eine so wichtige Untersuchung“, so Feyer. Die Auswertung der Daten von 2.247 Patienten zeigte hinsichtlich des primären Studienendpunktes komplettes Ansprechen, definiert als kein Erbrechen und keine zusätzliche antiemetische Notfallmedikation während und bis 5 Tage nach der Chemotherapie, keinen Unterschied zwischen dem Fosaprepitant- und dem Aprepitant-Arm (71,9% vs. 72,3%). In der verzögerten Phase (25 bis 120 Stunden nach Beginn der Cisplatin-haltigen Chemotherapie) erreichten unter dem Schema mit der 150 mg-Einzeldosis von Fosaprepitant 74,3% der Patienten ein komplettes Ansprechen, unter dem Drei-Tage-Therapieschema mit Aprepitant betrug die Rate 74,2%. Demnach schützt die Einzeldosis von 150 mg Fosaprepitant die Patienten, die erstmals eine Cisplatin-haltige Chemotherapie erhielten, vor Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen praktisch genau so gut wie ein Drei-Tage-Schema mit oralem Aprepitant.

Beide Therapieschemata waren gut verträglich, die Häufigkeit und Art der unerwünschten Ereignisse war in beiden Therapiegruppen konsistent. „Die Studiendaten zeigen, dass ein antiemetisches Regime mit einer einzigen Fosaprepitant-Infusion vor der Chemotherapie die Patienten vor Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen ähnlich gut schützt wie das Drei-Tage-Therapieschema mit oralem Aprepitant. Das heißt, dass wir künftig mit einer Einzeldosis einen kompletten Chemotherapiezyklus abdecken können. Dies schätze ich als wesentliche Erleichterung für die Patienten aber auch für die Ärzte ein“, betonte die Vorsitzende der Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin (ASORS) der Deutschen Krebsgesellschaft. „All on day one“ könnte der zukünftige Standard für die CINV sein. Fosaprepitant 150 mg soll noch in diesem Jahr als IVEMEND® 150 mg in Deutschland verfügbar sein.

Dieser Workshop wurde freundlicherweise unterstützt von:

• Amgen GmbH
• MSD Sharp & Dohme GmbH
• Vifor Pharma Deutschland GmbH

Quelle: 15. Fachpresse-Workshop zum Thema „Supportivtherapie in der Onkologie“ am 08.07.2010 in München (POMME-med) (tB).