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11. Bamberger Gespräche 2007

„Pharmakotherapie und Harninkontinenz:  Im Spannungsfeld von Praxis und Forschung“

 

Medikamente bei Überaktiver Blase: Theorie und Realität

 

Von Dr. med. A. Wiedemann, Witten

 

Bamberg (8. September 2007) - Welche objektiven Kriterien haben verordnende Ärzte neben allen Marketing-konform vereinfachten wissenschaftlichen Botschaften, ein Anticholinergikum zur Therapie der OAB auszuwählen? Die Cochrane Collaboration, eine non-profit-Organisation, die sich in vielen Komitees sich mit den verschiedensten Fragestellungen beschäftigt, hat sich bereits zweimal, 2003 und 2006, mit der Anticholinergika-Therapie der Überaktiven Blase beschäftigt (1;2). In dem aktuellen Review wurden 61 randomisierte Untersuchungen von 2 unabhängigen Gruppen beurteilt und die Ergebnisse zusammengeführt.

 

Alle Untersuchungen im cross-over-design wurden von vorne herein als wissenschaftlich nicht stichhaltig genug von der Betrachtung ausgeschlossen ‑ übrig blieben 42 Publikationen im parallel-group-design Plazebo versus Verum. Die Cochrane Collaboration kommt zu dem Schluss, dass die anticholinerge Therapie mit allen zur Verfügung stehenden Anticholinergika zu einer statistisch signifikanten Verbesserung von Symptomen führt und mit einer moderaten Verbesserung der Lebensqualität einhergeht. Auf der Nebenwirkungsseite wird festgehalten, dass es zwar zu einer dreifach erhöhten Quote von Mundtrockenheit kommt, dies aber keinen Einfluss auf die Studienabbruchrate hat.

 

Sind damit alle Anticholinergika gleichwertig? Wie soll das „ideale" Anticholinergikum aussehen? Es sollte am besten zu 100 % blasenselektiv sein, möglichst keine anticholinergen Nebenwirkungen aufweisen, die normale Miktion respektieren und einen im Hinblick auf die Altersabhängigkeit und die in der Gruppe der Hochbetagten häufig vorliegenden Multimorbidität und Multimedikation metabolisch unproblematisch sein.

 

„Blasenselektivität"

Schon die Zeichen einer Vergiftung mit Atropin, von dem sich alle Anticholinergika herleiten, mit Augensymptomen, Herz‑Kreislaufsymptomen, Fieber, Mundtrockenheit, Atemlähmung und deliranten ZNS‑Erscheinungen lässt ahnen, dass kein Anticholinergikum wirklich Organ- oder gewebeselektiv sein kann. Im Medizin­-Marketing wird Blasenselektivität gerne mit einer Rezeptor‑ub-Selektivität gleichgesetzt. Was hat es damit auf sich?

 

Wir kennen heute 5 Muskarin‑Rezeptor‑Subtypen, die mit M1 ‑ M5 bezeichnet werden. Die Verteilung und Funktion dieser Subtypen im menschlichen Körper nach einem Review von Andersson et al. aus dem Jahre 2004 wie folgt dargestellt (3): M2-­Rezeptoren finden sich in „glatter Muskulatur, Stammhirn und Herzmuskel verantwortlich für Herzfrequenz und Magensphinktertonus", M3‑Rezeptoren in „glatter Muskulatur, Speicheldrüse und Auge verantwortlich für Blasenkontraktion, Darmbeweglichkeit, Speichel‑ und Tränensekretion und Akkomodation". Also: M2 und M3 in glatter Muskulatur, M3 verantwortlich für die Detrusorkontraktion? Ist dies die Realität oder wird hier eine marketingkonforme Vereinfachung betrieben?

 

Wir wissen heute, dass nicht nur M2‑Rezeptoren sehr wohl in der Blase vorkommen und hier sogar mengenmäßig das größte Kontingent von Muskarinrezeptoren darstellen ‑ mit 71 % in der Detrusormuskulatur und 75 % in der Blasenmukosa (4). Und nicht nur dies, sie haben eine essentielle Funktion in der Steuerung der Harnblasenfunktion in ihren 2 Funktionszuständen, der Speicher‑ und Entleerungsphase.

 

M2‑Rezeptoren haben die Aufgabe, die ß3‑sympathisch vermittelte Detrusorrelaxation der Harnblasenspeicherphase für die Entleerungsphase „auszuschalten" (5). Damit ist ein geordnetes Zusammenspiel zwischen Blasenentleerungs‑ und Speicherphase erst durch das koordinierte Zusammenwirkung beider Rezeptor‑Subtypen möglich. Dies gilt umso mehr, da wir im Einzelfall nicht wissen, ob die Pathophysiologie einer Überaktiven Blase (OAB) ihren Ausgangspunkt von einer Störung der M2‑ oder M3­-Rezeptoren nimmt. Denkbar wäre auch eine Pathophysiologie der OAB, die von einer gestörten Detrusorrelaxation, also im sympathischen System von einer fehlenden ß3‑adrenergen Stimulation ihren Ausgangspunkt nimmt. Es liegen auch Hinweise vor, dass eine OAB ‑ im Ergebnis gleich ‑ durch eine vorzeitige „Ausschaltung" der Detrusorrelaxation durch defekte M2‑Rezeptoren getriggert sein kann: Dies gilt der Literatur nach für eine Detrusorinstabilität infolge einer subvesikalen Obstruktion (6), für bestimmte idiopathische Formen (7) und besonders auch für die neurogene Überaktive Blase (8). Ob für diese Fälle eine M3‑Selektivität mit einer überwiegenden Beeinflussung des die Detrusorkontraktion vermittelnden M3‑Rezeptors ein Erfolg versprechendes Prinzip ist, mag dahingestellt sein.

 

Das „Muskarin‑Rezeptor‑Subtyp‑Profil" eröffnet eine intime Einsicht in die Unterschiede zwischen den Medikamenten für OAB (9;10). Oder anders formuliert: Wie selektiv sind rezeptor‑subtyp‑selektive Antimuskarinika?

 

Bei den in Tab. 1 aufgeführten pKi-Werten handelt es sich um den negativen Logarithmus der Menge Substanz, die halbmaximale Wirkung auf einen Rezeptor­Subtyp hat. Je höher also der pKi‑Wert, umso weniger Substanz wird für die halbmaximale Wirkung benötigt, umso größer ist also die Affinität dieser Substanz zu dem entsprechenden Rezeptor. Ein pKi‑Unterschied von 1 entspricht einem Affinitätsunterschied von 10, ein pKi‑Unterschied von 2 von 100, von 3 1000 usw. Von einer echten Selektivität wird in der Pharmakologie ab einem Affinitätsunterschied von 3, eher 4 gesprochen.

 


 

 

 

M1

M2

M3

M4

M5

Solifenacin

7,6

6,9

8,0

?

?

Darifenacin

8,2

7,4

9,1

7,3

8,0

SPM 7605

8,7

8,8

8,2

9,0

8,3

Tolterodin

8,8

8,0

8,5

7,7

7,7

Oxybutynin

8,7

7,8

8,9

8,0

7,4

Propiverin

6,6

5,4

6,4

6,0

6,5

Trospiumchlorid

9,1

9,2

9,3

9,0

8,6

 

Tab. 1: pKi‑Werte von zur Behandlung der OAB zugelassenen Anticholinergika
(Mutschler, E., Referateband Bamberger Gespräche 2006, Deutsche Kontinenz­-Gesellschaft, S. 40)

 


  

Die in dieser Tabelle zusammengetragenen pKi‑Werte weisen Trospiumchlorid als Prototyp eines „Breitband-anticholinergikums" aus, die Affinität zu allen Rezeptor­Subtypen wird mit einem pKi‑Wert von rund 9 ausgewiesen. Der M3‑Rezeptor‑Subtyp wird bei einem pKi‑Unterschied von 3 1000fach stärker durch Trospiumchlorid als durch Propiverin gehemmt. Für Darifenacin ergibt sich ein pKi‑Unterschied von 1,7 zugunsten der M3‑Rezeptoren im Vergleich mit M2‑Rezeptoren, einer von 0,9 zugunsten der bei der Kognition eine Rolle spielenden M1‑Rezeptoren. Dieser schwache pKi‑Unterschied wird marketinggerecht in weit verbreiteten urologischen Medien graphisch als „eindeutig" dargestellt (11). In der Übertragung dieser Tabelle in ein Säulendiagramm wird durch Skalierung der Y‑Achse mit einem Schnittpunkt mit der X‑Achse bei 6 anstelle bei 0 der Unterschied optisch viel größer dargestellt, als er in Wahrheit ist.

 

Auf der Nebenwirkungsseite wissen wir heute durch eine Vielzahl von tier‑ und humanexperimentellen Untersuchungen, dass sowohl an der Steuerung der Ileum- ­und Colon‑Motilität (12‑14) als auch an der Speicheldrüseninnervation M3­Rezeptoren beteiligt sind (15‑19). Damit wird auch und gerade Obstipation und Mundtrockenheit bei einem M3‑selektiven Anticholinergikum auftreten, die Rezeptor­Subselektivität somit keinen Vorteil darstellen.

 

ZNS‑Nebenwirkungen

Ein regelrechter Marketing‑Streit ist um ZNS‑Nebenwirkungen entbrannt. Dass diese ein relevantes Problem darstellen, hatte zuletzt Frau Ancelin bei klinisch unauffälligen Personen eindrucksvoll bewiesen (20): Sie konnte bei 80 % der Anticholinergika­einnehmenden Personen eine milde kognitive Einschränkung gegenüber nur 35 %

der keine Anticholinergika nutzenden Personen feststellen.

 

In der bereits zitierten Zusammenstellung von Andersson taucht im Zusammenhang mit dem Cortex nur der M1‑Rezeptor als verantwortlich für „Gedächtnis und kognitive Funktion" auf. Auch an dieser Stelle widerlegt die Literatur diese marketinggerechte Vereinfachung der Sachlage: Im Cortex lassen sich nicht nur Ml‑Rezeptoren, sondern auch M2‑, M3‑, und in geringerer Konzentration auch M4‑ und M5‑Rezeptoren nachweisen (21).

 

Ein anderes Konzept zur Vermeidung von ZNS‑Nebenwirkungen ist das Nutzen der Blut‑Hirn‑Schranke als natürliche Barriere zwischen Blut‑ und Liquorraum. Trospiumchlorid kann als einziges quartäres Amin wegen der Molekülgröße und seiner Ladung diese nicht überwinden, ist also im Gegensatz zu allen anderen Anticholinergika, die zu den sog. tertiären Aminen gehören, bei intakter Bluthirnschranke prinzipiell nicht liquorgängig. Dies wird durch EEG‑Untersuchungen (22;23), polysomnographische Tests (24;25), Untersuchungen zur Schlafqualität (26) für Trospiumchlorid belegt. Verschiedenste psychometrische Tests negieren bei Darifenacin (27) und für Trospiumchlorid (28) Einflüsse der Medikation auf die Testergebnisse. Demgegenüber belegen eine Fülle von Kasuistiken verschiedenste ZNS‑Nebenwirkungen bei tertiären Aminen (29‑31).

 

Metabolismus

Tertiäre Amine werden hepatisch über Zytochrome abgebaut, können also durch Zytochrom‑Inhibitoren in der Co‑Medikation langsamer, durch Zytochrom‑Induktoren schneller abgebaut werden. Das einzige quartäre Amin Trospiumchlorid wird unverändert renal eliminiert. Dies bedeutet nicht nur ein geringeres Interaktionspotential auf hepatischer Ebene, sondern lenkt den Blick besonders auf die Muskarinrezeptoren des Harnblasen‑Urothels, deren Rolle erst in letzter Zeit in den Focus des wissenschaftlichen Interesses rückt.

 

Wir wissen, dass Anticholinergika, werden sie intravesikal instilliert, ebenfalls Wirkung entfalten (32). Dies geschieht nach bisherigem Kenntnisstand über im Urothel der Harnblase nachweisbare non‑neuronale M2‑ und M3‑ Rezeptoren (4). Es wird vermutet, dass diese offenbar für die Harnblasensensibilität verantwortlich sind. Dies könnte einen zusätzlichen Angriffspunkt eines renal ausgeschiedenen Anticholinergikums, wie Trospiumchlorid es ist, darstellen.

 

Pharmakologische Unterschiede, Vorteile und Nachteile einzelner Anticholinergika werden häufig zu marketingkonformen (Halb‑)Wahrheiten gerafft. Dies gilt besonders bei dem Thema der Rezeptorsubselektivität. Ob eine Rezeptorsubselektivität dabei einen relevanten Vorteil bietet, ist bisher nicht einwandfrei bewiesen. Die genaue Kenntnis der Zusammenhänge zwischen Rezeptorsubtypen, ihrer Verteilung im Körper und insbesondere der vegetativen Harnblasensteuerung lässt eher die Vermutung zu, dass je nach Pathophysiologie der OAB ‑ M2‑ oder M3‑getriggert ‑sogar ein gleichmäßig beide Rezeptor‑Subtypen beeinflussendes Anticholinergikum wirksamer sein könnte. Die Beteiligung von M3‑Rezeptoren an der Darmmotilität, der Speichelproduktion und ihr Vorhandensein im Cortex lassen keine Vorteile im Nebenwirkungsprofil erwarten.

 

Verordnende Ärzte müssen sich hüten, gefilterte, im besten Falle „gestraffte" Aufarbeitungen wissenschaftlicher Inhalte unkritisch zu übernehmen. Dies gilt im Besonderen für den umkämpften Anticholinergikamarkt. Die genaue Kenntnis der vegetativen Harnblasensteuerung eröffnet für die Zukunft aber auch eine Reihe von Chancen: eine kombinierten Therapie mit ß3‑Mimetika oder aber eine molekulare Diagnostik der OAB, die die Erkrankung bestimmten Typologien zuordnet (M2‑Typ, M3‑Typ...), könnte zu weiteren Verbesserungen der Therapie der OAB führen.

 

Literatur 

 

(1) Hay‑Smith J, Herbison P, Ellis G, Moore K. Anticholinergic drugs versus placebo for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev 2002;(3):CD003781.

(2) Nabi G, Cody JD, Ellis G, Herbison P, Hay‑Smith J. Anticholinergic drugs versus placebo for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev 2006;(4):CD003781.

(3) Andersson KE. Antimuscarinics for treatment of overactive bladder. Lancet Neurol 2004 January;3(1):46‑53.

(4) Mansfield KJ, Liu L, Mitchelson FJ, Moore KH, Millard RJ, Burcher E. Muscarinic receptor subtypes in human bladder detrusor and mucosa, studied by radioligand binding and quantitative competitive RT‑PCR: changes in ageing. Br J Pharmacol 2005 April;144(8):1089‑99.

(5) Hegde SS, Eglen RM. Muscarinic receptor subtypes modulating smooth muscle contractility in the urinarg bladder. Life Sci 1999;64(6‑7):419‑28.

(6) Braverman AS, Ruggieri MR, Sr. Hypertrophy changes the muscarinic receptor subtype mediating bladder contraction from M3 toward M2. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003 September;285(3):R701‑8708.

(7) Hinata N, Shirakawa T, Okada H, Achaya B, Kamidono S, Gotoh A. Quantitative analysis of the levels of expression of muscarinic receptor subtype RNA in the detrusor muscle of patients with overactive bladder. Mol Diagn 2004;8(1):17‑22.

(8) Pontari MA, Braverman AS, Ruggieri MR, Sr. The M2 muscarinic receptor mediates in vitro bladder contractions from patients with neurogenic bladder dysfunction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004 May;286(5):R874­R880.

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Quelle: Pressekonferenz der Deutschen Kontinenz Gesellschaft e.V. anlässlich der 11. Bamberger Gespräche 2007 zum Thema „Pharmakotherapie und Harninkontinenz:  Im Spannungsfeld von Praxis und Forschung“ am 8. September 2007 in Bamberg (Dr. R. Pfleger GmbH).