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Aktuell diskutiert beim EHA 2011: „The great B-cell debates“

Löst Bendamustin andere Chemotherapien bei indolenten NHL und CLL ab?

Limburg (18. Juli 2011) – Die Therapie von B-Zell-Lymphomen wie den follikulären Non-Hodgkin-Lymphomen und der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL) hat sich in den letzten Jahren erheblich gewandelt. Die Immunochemotherapie rückt immer mehr in den Mittelpunkt. Doch welche Chemotherapie bildet in welcher therapeutischen Situation die Basis der Therapie? Bei einem interaktiven Symposium im Rahmen des Europäischen Hämatologenkongresses (EHA) in London wurden zwei für das Management dieser Erkrankungen fundamentale Fragen diskutiert: Welches ist die optimale Induktionstherapie für follikuläre Lymphome? Und welche Therapie eignet sich für weniger fitte Patienten mit CLL? Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass Bendamustin sowohl als Monotherapie (B) als auch in Kombination mit Rituximab (B-R) bei B-Zell-Lymphomen hoch effektiv ist und dies bei einem deutlich günstigerem Nebenwirkungsprofil als CHOP-R und FC-R.

Follikuläre Lymphome

Welche Primärtherapie ist Standard? Länderspezifische Unterschiede in der Wahl des Chemotherapieregimes

Bis Ende der 1990er Jahre galten follikuläre Lymphome als schlecht behandelbar und die Therapie war in erster Linie symptomatisch, erläuterte Prof. Gilles Salles, Lyon. Über viele Jahre war das ursprünglich für aggressive Lymphome entwickelte CHOP-Schema (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) auch das meist verwendete Schema für therapiebedürftige follikuläre Lymphome. Mit der Kombination von Rituximab und CHOP (CHOP-R) konnte erstmals auch das Überleben beeinflusst werden. Eine Cochrane-Analyse von 4 Studien [Schulz H. et al, Cochrane Database Syst. Rev 2007 Oct 17 (4) CD003805] zeigte eine signifikante Verringerung des Mortalitätsrisikos durch die Zugabe von Rituximab um 37 %. Eine weitere Verbesserung des Überlebens wird durch die 2-jährige Erhaltungstherapie mit Rituximab erzielt, die in der kürzlich publizierten PRIMA-Studie eine Halbierung des Rezidivrisikos bewirkte [Salles GA et al. Lancet 2011; Jan 1; 377 (9759): 42-51]. In dieser Studie erwies sich CHOP als bester Kombinationspartner für R. Das anthrazyklinfreie Schema CVP-R (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison) war weniger effektiv und FCM-R (Fludarabin, Cyclophosphamid, Mitoxantron) zu toxisch mit einer deutlich höheren Rate an febriler Neutropenie von 11 % und 21 % Therapieabbrüchen [Quelle: Vortrag Salles, EHA 2011, unveröffentlichte Daten]. Doch ist CHOP tatsächlich die optimale Chemotherapie in Kombination mit Rituximab? Obwohl sich G. Salles hierfür aussprach, konnte Prof. Dr. Wolfram Brugger vom Schwarzwaldklinikum Baar in Villingen-Schwenningen, Mitglied der deutschen Studiengruppe indolente Lymphome (StiL), darstellen, dass es eine effektivere Alternative gibt, die zudem wesentlich besser verträglich ist.

B-R ist CHOP-R im Head-to-head Vergleich überlegen

In der Phase-III-Studie NHL-1-2003 erhielten 549 Patienten mit unvorbehandelten follikulären, indolenten und Mantelzell-Lymphomen randomisiert maximal 6 Zyklen einer Therapie aus Bendamustin (90 mg/m²) an Tag 1 und 2 plus Rituximab (375 mg/m²) an Tag 1 (B-R) alle 28 Tage oder Standard-CHOP plus 375 mg/m² Rituximab (CHOP-R) alle 21 Tage [Rummel M.J. et al. Blood 2009; 114 (22): 168 (Abstract 405) Oral Presentation at ASH Annual Meeting 2009)]. B-R war CHOP-R in dieser Studie signifikant überlegen.

Im direkten randomisierten Vergleich war das B-R-Schema hinsichtlich der Effektivität auch in den Subentitäten Morbus Waldenström und Mantelzell-Lymphom gegenüber CHOP-R signifikant überlegen. Die Patienten im B-R-Arm lebten signifikant länger progressionsfrei (im Median 20,1 Monate länger) als die Patienten, die CHOP-R erhalten hatten: Das mediane progressionsfreie Überleben im B-R-Arm betrug 54,9 Monate, dagegen nur 34,8 Monate im CHOP-R-Arm (p=0,00012). Die Gesamtansprechraten waren mit 92,7 % unter B-R und 91,3 % unter CHOP-R vergleichbar, jedoch erwies sich die Rate an kompletten Remissionen (CR) von 39,6% unter B-R signifikant höher als unter CHOP-R mit 30,0 % (p=0,0262). Die überlegene Effektivität von B-R zeigte sich auch in den Subentitäten. Die Rate an Grad 3/4-Neutropenien konnte von 46,5% unter CHOP-R auf nur 10,7% unter B-R vermindert werden (p<0,0001). Ebenso ließ sich die Häufigkeit von Alopezie, peripherer Neuropathie und Stomatitis durch B-R deutlich senken. Allergische Reaktionen, die jedoch gut behandelbar sind, waren unter B-R häufiger. „Die Patienten profitieren besonders dadurch, dass sie die Haare nicht verlieren und weniger im Alltag eingeschränkt sind“, sagte Brugger. Zudem warnte er vor der potenziellen Kardiotoxizität des anthrazyklinhaltigen CHOP-Schemas.

B-R setzt aus deutscher Sicht den neuen First-line Maßstab

In der First-line-Therapie setzt B-R seiner Meinung nach den neuen Maßstab und gehört daher in Deutschland bereits zum empfohlenen Therapiestandard für ältere Patienten. Doch auch in die amerikanischen NCCN-Empfehlungen 2011 hat B-R bereits Einzug gehalten und wird ebenfalls als erste Option für die Behandlung indolenter Lymphome empfohlen (http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp). „In Deutschland hat sich B-R bereits im Behandlungsalltag etabliert“, betonte Brugger. Dies zeigen Daten aus dem deutschen Tumorregister Lymphatische Neoplasien, in dem B-R die am häufigsten durchgeführte First-line-Therapie bei indolenten Lymphomen in der onkologischen Praxis repräsentiert.

Ob diese Daten durch die heutzutage als Standard geltende Erhaltungstherapie noch weiter optimiert werden können, wird die laufende Studie NHL 7-2008 zeigen. Es handelt sich um eine prospektiv randomisierte, multizentrische Studie zur Optimierung der Primärtherapie fortgeschrittener, progredienter follikulärer sowie anderer niedrigmaligner und Mantelzell-Lymphome. Untersucht wird die Wertigkeit der Dauer der Erhaltungstherapie mit Rituximab in der Erstlinientherapie. Das Studienziel bei den follikulären Lymphomen ist die Ermittlung und der Vergleich des progressionsfreien Überlebens für Bendamustin plus Rituximab und 2 Jahre Rituximab Erhaltungstherapie im Vergleich zu Bendamustin plus Rituximab und 4 Jahre Rituximab Erhaltungstherapie. Bei den anderen Lymphomen (Immunozytom, Marginalzonen- und Mantelzell Lymphom) wird das progressionsfreie Überleben bei Bendamustin plus Rituximab ohne Erhaltungstherapie versus Bendamustin plus Rituximab und 2 Jahre Rituximab Erhaltungstherapie ermittelt und verglichen.

Fazit

In Deutschland hat sich Bendamustin bei follikulären und weiteren indolenten Lymphomen bereits etabliert und CHOP-R als Kombinationspartner für Rituximab abgelöst, wie Registerdaten zeigen. In den USA ist B-R seit diesem Jahr in die NCCN-Empfehlungen zur First-line Therapie aufgenommen worden. Im übrigen Europa ist Bendamustin in der Erstlinie (noch) nicht zugelassen, daher ist hier der Einsatz von B-R vergleichsweise seltener.

Chronische Lymphatische Leukämie

Wie unterscheidet man fitte von unfitten Patienten?

Die CLL ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters, der mediane Altersdurchschnitt bei Diagnose liegt bei 72 Jahren. Die CLL verläuft chronisch und führt früher oder später zum Tod. Eine Verlängerung des Überlebens wird dann erzielt, wenn durch die Therapie eine komplette und lang anhaltende komplette Remission induziert wird, erläuterte die Vorsitzende des Symposiums, Prof. Veronique Leblond, Paris. Sie fragte das Auditorium nach ihren Therapiezielen bei Patienten mit CLL. Bei jüngeren Patienten mit guter Fitness steht das Erreichen einer kompletten Remission im Vordergrund, bei älteren Patienten mit Tumorlast und reduziertem Allgemeinzustand wird eher eine Besserung der tumorbedingten Beschwerden angestrebt. Die Patienten werden heute nach ihrer Fitness in drei Kategorien unterteilt: fitte, weniger fitte und unfitte Patienten. Doch wie unterscheidet man nun diese drei Gruppen objektiv? Die Umfrage im Auditorium ergab, dass 65 % der Anwesenden ihr eigenes klinisches Ermessen als Kriterium zur Therapiewahl heranziehen. Nur 23 % verwenden den CIRS (Cumulative Illness Rating Score). Auf die Frage, ob ein voll validierter Fitness-Score für CLL-Patienten benötigt würde, antworteten nur 19 % uneingeschränkt mit ja. Mehr als die Hälfte (53 %) stimmt mit ja, „aber nur, wenn er einfach ist“. Insgesamt 28 % hielten einen solchen Score für unnötig oder waren sich nicht sicher. Die Einschätzung der Fitness eines Patienten aufgrund einer persönlichen klinischen Einschätzung birgt das Risiko der Über- oder Untertherapie, wie Leblond bemängelte. Sie forderte die Einführung eines validierten, praxisnahen Testsystems für die Erfassung der Fitness.

Fitness als Entscheidungskriterium für die Therapiewahl

Das Management der CLL stellt besondere Anforderungen an Therapeuten und Therapeutika, denn viele ältere Patienten sind für hochwirksame aber ebenso toxische Therapien nicht geeignet, warnte Prof. Peter Hillmen, Leeds. Auch die Therapiestrategien bei der CLL orientieren sich an der Fitness der Patienten. Für fitte Patienten (so genannte „Go-go-Patienten“) gilt FC-R als Standard. Doch sind Fludarabin-basierte Therapien aufgrund des Toxizitätsprofils – in erster Linie Nephrotoxizität, aber auch Kardiotoxizität, Neurotoxizität, pulmonale Infektionen und autoimmunhämolytische Anämie werden beobachtet – nur für wenige Patienten mit sehr gutem Allgemeinzustand und keinen Komorbiditäten geeignet. Nicht nur ältere Patienten haben häufig behandlungsbedürftige Komorbiditäten und sehr oft sind die Patienten in keiner guten körperlichen Verfassung. Doch welche Strategien für die weniger fitten und nicht fitten Patienten die richtigen sind, und wo die Linie zwischen diesen drei Gruppen zu ziehen ist, sei unklar, so Hillmen.

F-CR ist nur für fitte Patienten geeignet

Die Kombination aus Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FC-R-Schema) auf der Basis der Ergebnisse der CLL8-Studie der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG) gilt als die effektivste Therapie [Hallek et al. Lancet 2010; 376:1164-1174]). Doch laut Hillmen liegt Datenevidenz für die Überlegenheit von Fludarabin-basierten Therapien gegenüber anderen, weniger toxischen Therapien, nur bei fitten Patienten vor. Denn das mediane Alter in der CLL8-Studie betrug 61 Jahre und der mediane CIRS- Score 1, d.h. es handelte sich um verhältnismäßig junge Patienten in guter körperlicher Verfassung.

Bendamustin ist signifikant wirksamer als Chlorambucil

In Deutschland ist man bereits einen Schritt weiter – dank der langjährigen Zulassung von Bendamustin in Deutschland und der Erfahrungen in der Intergroup-Studie unter Leitung von Prof. Wolfgang Knauf, Frankfurt, an der zahlreiche deutsche Studienzentren beteiligt waren. Bendamustin ist aufgrund seiner fehlenden Nierentoxizität, der ausbleibenden Alopezie und Neurotoxizität eine wichtige Therapieoption für ältere oder nicht ganz fitte Patienten mit CLL und wurde daher in der europäischen Intergroup-Studie randomisiert mit Chlorambucil bei 319 CLL-Patienten im Binet-Stadium B bzw. C verglichen [Knauf W.U. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(26):4378-84]. Das mediane Alter betrug 64 Jahre. Der Anteil der Patienten mit Binet Stadium B lag bei 71 %. Auf dem ASH-Kongress 2010 [Knauf W.U. et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) Nov 2010; Abstr. 2449; Poster] wurde eine aktualisierte Analyse der Daten vorgestellt. Die Gesamtremissionsrate unterschied sich mit 68 % im Bendamustin-Arm und 31% im Chlorambucil-Arm signifikant (p<0,0001). Das Knochenmark-histologisch verifizierte komplette Ansprechen betrug unter Bendamustin 31%, unter Chlorambucil dagegen nur 2 %. Signifikant länger waren auch das progressionsfreie Überleben (21,6 versus 8,3 Monate) und die Zeit bis zur nächsten Behandlung (31,7 versus 10,1 Monate). Dieser klinische Benefit war unabhängig vom Alter der Patienten, wie eine Subgruppenanalyse zeigte (Knauf WU et al. Blood 2009; 114(22) Abstr. 2367). Bei allen Patienten (68 %), die auf die Behandlung mit Bendamustin ansprachen, war auch das Gesamtüberleben signifikant länger (p<0.001). Am längsten lebten Patienten mit kompletter Remission, diese waren bis auf Einzelfälle nur im Bendamustin-Arm zu verzeichnen. Die Analyse von Lebensqualitätsparametern (EORTC QLQ-30-Bogen) ergab, dass die Lebensqualität durch die Therapie mit Bendamustin nicht negativ beeinflusst wurde. „Der Studie zufolge bietet Bendamustin bei fortgeschrittener CLL eine bessere Effektivität als Chlorambucil bei gleichzeitig akzeptablem Toxizitätsprofil und keiner Einschränkung der Lebensqualität“, sagte Knauf.

Das Gesamtüberleben der Gruppe wurde jedoch nicht wesentlich beeinflusst, was vermutlich auf die Verfügbarkeit von effektiven Nachfolgetherapien zurückzuführen ist. Diese Studie bildete die Grundlage für weitere Studien mit Bendamustin in Kombination mit Rituximab. Außerdem ist ein wichtiger Vorteil von Bendamustin, dass die Pharmakokinetik von Bendamustin unabhängig von der Nierenfunktion ist. Bendamustin kann also auch bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ohne Dosiskompromisse verabreicht werden. Dies sieht Prof. Knauf als großen Vorteil gegenüber FC-R an.

Aktuelle Studiendaten mit Bendamustin bei CLL

In einer Phase-II- Studie (CLL2M-Protokoll) der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG) mit 117 Patienten wurde die Kombination Bendamustin-Rituximab (B-R) bei fitten CLL-Patienten allen Alters und einem vergleichbaren Patientenkollektiv wie in der CLL-8 Studie, in der Erstlinie untersucht. Die Ansprechrate betrug 90,9 % das mediane ereignisfreie Überleben war zum Zeitpunkt der letzten, noch nicht endgültigen Veröffentlichung nach 21 Monaten noch nicht erreicht. Diese vielversprechenden Ergebnisse lieferten die Rationale dafür, die Effizienz von B-R im Rahmen einer Phase III-Studie weiter zu verifizieren. Momentan wird B-R im CLL10-Protokoll im Head to head-Vergleich mit FC-R eingesetzt, um zu prüfen, ob durch die Gabe von B-R eine vergleichbare Effektivität bei verminderter Toxizität erreichbar ist. Eine vorläufige Analyse von 100 der rekrutierten Patienten hat bereits ergeben, dass sich die Gesamtansprechrate und die komplette Remission zwischen B-R und dem FC-R Erstlinien-Standard nicht nennenswert unterscheiden (Unterschied nicht größer als 15 %). Diese Studie hat zwischenzeitlich ihr Rekrutierungsziel von 550 Patienten erreicht.

Prof. Knauf stellte abschließend Daten aus einer deutschen Registerstudie vor, in der der praktische Alltag in hämato-onkologischen Schwerpunktpraxen dokumentiert wurde. Mehr als 60 % der behandenden Ärzte setzen Bendamustin oder B-R als Zweitlinientherapie der CLL ein. Chlorambucil kommt in der Praxis fast nicht mehr zum Einsatz. Auch als Erstlinientherapie werden Bendamustin-basierte Therapien immer häufiger eingesetzt. In einer Interimsauswertung von 247 Patienten erhielten 41% Fludarabin-basierte Therapien, 46 % Bendamustin-basierte Therapien und 13 % andere Therapien, vorwiegend Chlorambucil. Jüngere, fittere Patienten (67 Jahre, Charlson score 0.5) bekamen eher FC-R, bei etwas älteren und weniger fitten (71Jahre, Charlson Score 0.8) wurde eher Bendamustin +/- R eingesetzt. Chlorambucil blieb den älteren und komorbiden Patienten (74,5 Jahre, Charlson Score 1.2) vorbehalten.

Nach diesen Daten kann man Knauf zufolge die Patienten in drei Gruppen einteilen: Sehr fitte Patienten, bei denen eine komplette Remission oder Minimal Residual Disease angestrebt wird, um das Überleben zu verlängern, sollten F-CR erhalten, weniger fitte Patienten, die eine dauerhafte Remission erreichen können, sollten Bendamustin (+/- R) bekommen und nicht fitte Patienten können mit Chlorambucil behandelt werden.

Fazit: Daten von Prof. Knauf überzeugen das Auditorium

Nach der Präsentation von Prof. Knauf stimmten die Teilnehmer erneut über ihre Therapiewahl für einen 75-jährigen CLL-Patienten im Binet-Stadium B mit großen Lymphknoten, kontrolliertem Bluthochdruck, Diabetes und eingeschränkter Nierenfunktion ab. Eingangs hatten 57 % als Therapieziel die Symptomkontrolle, 41 % eine dauerhafte Remission und 2 % MRD-Negativität angestrebt. In der Abstimmung wurde deutlich, dass Prof. Knauf sein Auditorium überzeugt hatte: Vor der Präsentation seiner Daten hatten sich 25 % der internationalen Teilnehmer für B-R entschieden, nach der Präsentation waren es fast doppelt so viele. Die laufenden Studien werden zeigen, ob B-R den Standard FC-R auch bei fitten Patienten ablösen kann.

Bericht: Dr. Petra Ortner, München

Quelle: Symposium „The great B-cell debates“ im Rahmen des 16. Kongresses der European Hemaology Association vom 8.-12. Juni 2011 in London, unterstützt von Mundipharma /Napp Associated Independent Companies, Cambridge, UK (tB).