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MabThera® bei CLL-Patienten: Erstmals Überlebensvorteil in randomisierter Studie gezeigt

Aktualisierte Daten der CLL8-Studie bedeuten Paradigmenwechsel in der Therapie der häufigsten Leukämieform im Erwachsenenalter

Köln (14. Januar 2010) – Eines der meist beachteten Highlights der diesjährigen 51. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in New Orleans/LA, USA, waren die aktualisierten Follow up-Daten der offenen, multizentrischen und randomisierten Phase III-Studie CLL8 der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG). Mit über 800 Patienten ist diese Untersuchung eine der bisher größten weltweit durchgeführten Studien zur Primärtherapie der chronisch-lymphatischen Leukämie (CLL) und vergleicht die Wirksamkeit des bisherigen Behandlungsstandards Fludarabin und Cyclophosphamid (FC-Regime) mit und ohne Zugabe des monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers Rituximab (MabThera®; FCR-Regime).

Wie die von Studienleiter Professor Dr. Michael Hallek, Direktor der Klinik I für Innere Medizin am Klinikum der Universität Köln, präsentierten Daten der zweiten Auswertung nach einer medianen Beobachtungszeit von 37,7 Monaten zeigten, verlängerte die zusätzliche Rituximab-Gabe im Vergleich zur alleinigen FC-Behandlung signifikant das Gesamtüberleben (OS). Drei Jahre nach Randomisierung lebten noch 87,2 Prozent der mit der Kombination Rituximab und Chemotherapie behandelten Patienten versus 82,5 Prozent der nur zytostatisch behandelten Studienteilnehmer des Kontrollarms (p = 0,012). Das Erreichen einer kompletten Remission war dabei mit einem deutlich längeren Gesamtüberleben assoziiert. “Erstmals in der Geschichte der CLL-Therapie konnte damit in einer randomisierten Studie für eine spezifische First-Line-Therapie ein signifikanter Überlebensvorteil nachgewiesen werden“, betonte Hallek.

Für die Effektivität der Rituximab-Kombination spricht auch das signifikant verlängerte mediane progressionsfreie Überleben (PFS) als primärer Endpunkt: Bei Patienten im FCR-Arm zeigte sich ein medianes PFS von 51,8 Monaten, mit alleiniger FC-Therapie behandelte Studienteilnehmer lebten dagegen nur 32,8 Monate ohne Fortschreiten ihrer Erkrankung (p < 0,001). Das entspricht einer 3-Jahres-PFS-Rate von 64,9 Prozent im FCR-Arm versus 44,7 Prozent unter FC-Therapie.

Darüber hinaus verbesserte das FCR-Regime signifikant die Qualität des Ansprechens. Im Rituximab-Arm erreichten doppelt so viele Patienten eine komplette Remission (CR) als unter FC-Therapie (FCR: 44,1 Prozent; FC: 21,8 Prozent; p < 0,01). Die Gesamtansprechrate (ORR) war ebenfalls signifikant höher unter dem Dreifachschema, verglichen mit der alleinigen Standardchemotherapie (FCR: 95,1 Prozent, FC: 88,4 Prozent; p < 0,01). “Wir scheinen mit dem FCR-Regime den Verlauf der Erkrankung dramatisch beeinflussen zu können“, fasste Hallek die Wirksamkeitsdaten der CLL8-Studie zusammen.

Gute Verträglichkeit, keine erhöhte Infektionsrate

Die hohe Effektivität des Dreifachregimes ging nicht auf Kosten der Verträglichkeit: Die Zugabe von Rituximab zur Chemotherapie erhöhte die Nebenwirkungsrate nur geringfügig. Lediglich Neutropenien und Leukopenien Grad 3/4 waren signifikant häufiger als im Kontrollarm (33,7 Prozent vs. 21,0 Prozent beziehungsweise 24,0 Prozent vs. 12,1 Prozent; beide p < 0,0001), die jedoch nicht zu einer signifikant höheren Inzidenz schwerer bakterieller Infektionen beziehungsweise anderer schwerer Nebenwirkungen führten. Dagegen traten Thrombozytopenien und Anämien im FCR-Arm tendenziell seltener auf als unter alleiniger Chemotherapie. Die Therapie-assoziierte Mortalität war in beiden Gruppen mit zwei Prozent vergleichbar niedrig.

Fazit: Durchbruch in der CLL-Therapie

Die aktuellen Daten der CLL8-Studie markieren laut Hallek einen Durchbruch und einen Paradigmenwechsel in der CLL-Therapie. Die Erkrankung müsse nun völlig anders betrachtet werden, denn die initiale Behandlung kann sowohl den Verlauf als auch das Überleben maßgeblich beeinflussen. Die Konsequenz daraus: “Wir müssen bereits zu Beginn die effektivste Therapie einsetzen“, resümierte der Kölner Hämatoonkologe.

Breite Zulassung in allen Therapielinien der CLL

MabThera® ist in Kombination mit einer Chemotherapie seit 2009 EU-weit sowohl zur Erstlinientherapie der CLL als auch bei rezidivierter oder refraktärer Erkrankung zugelassen. Die Zulassung zur Primärtherapie erfolgte auf der Grundlage der auf dem ASH 2008 erstmals präsentierten Daten der CLL8-Studie. Die Ergebnisse der ebenfalls auf dem ASH 2008 vorgestellten REACH-Studie waren ausschlaggebend für die Zulassungserweiterung für rezidivierte und refraktäre Patienten mit CLL (2).

Die empfohlene Dosierung beträgt in beiden Indikationen im ersten Zyklus 375 mg/m2 Körperoberfläche, gefolgt von einer Dosierung von 500 mg/m2 Körperoberfläche in den Zyklen 2 bis 6.

Zur CLL8-Studie

Die CLL8-Studie wurde unter der Leitung der Deutschen CLL-Studiengruppe in Zusammenarbeit mit Roche durchgeführt. Die Untersuchung umfasste 817 Therapie-naive, behandlungsbedürftige Patienten mit B-CLL im mittleren Alter von 61 Jahren an 193 Studienzentren in elf Ländern. Nach randomisierten Kriterien erhielten die Studienteilnehmer entweder eine Chemoimmuntherapie (FCR-Schema) oder eine alleinige FC-Chemotherapie (Fludarabin und Cyclophosphamid) nach den folgenden Schemata:

•           FCR-Arm (n = 408):

o            Rituximab (Zyklus 1: 375 mg/m2, Tag 0; Zyklus 2-6: 500 mg/m2, Tag 1)

o            Fludarabin (25 mg/m2/Tag, Tage 1-3)

o            Cyclophosphamid (250 mg/m2/Tag, Tage 1-3), q27d, maximal 6 Zyklen

•           FC-Arm (n = 409):

o            Fludarabin (25 mg/m2/Tag, Tage 1-3)

o            Cyclophosphamid (250 mg/m2/Tag, Tage 1-3), q27d, maximal 6 Zyklen

Als primärer Endpunkt der Studie galt das progressionsfreie Überleben (PFS).

Quelle

1. Hallek M et al.: First-Line Treatment with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Improves Overall Survival (OS) in Previously Untreated Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results of a Randomized Phase III Trial On Behalf of An International Group of Investigators and the German CLL Study Group. Blood 2009; 114: Abstract 353
2. Robak T et al.: Rituximab, Fludarabine, and Cyclophosphamide (R-FC) Prolongs Progression Free Survival in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Compared with FC Alone: Final Results from the International Randomized Phase III REACH Trial. Blood 2008; 112: Abstract 1

Quelle: Pressekonferenz der Firma Roche zum Thema „ASH 2009: Verlängertes Überleben in der CLL“ am 14.01.2010 in Köln (3K-Agentur für Kommunikation) (tB).