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Media-meets-Science: PAH*-Forschung hautnah

Vom Labor zum Patienten – kontinuierliche Therapieentwicklung, wegweisender Fortschritt

Gießen (22. September 2015) – „Intensive Grundlagenforschung und die Entwicklung spezifischer Medikamente sind ein oftmals steiniger, aber lohnenswerter Weg. So haben diese den Therapie­standard im Bereich der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) und damit den Lebensalltag der Patienten entscheidend verbessert. Die vor etwas mehr als einem Jahrzehnt kaum behandelbare PAH gilt inzwischen als Modell-Indikation. Anhand der PAH konnte demonstriert werden, wie die Progression einer Erkrankung so verlangsamt werden kann, dass die Patienten langfristig profitieren – ein enormer Fortschritt, auch wenn die PAH noch nicht heilbar ist“, erläuterte Prof. Dr. rer. nat. Ralph Schermuly, Arbeitsgruppenleiter am Excellence-Cluster Cardio-Pulmonary System (ECCPS), Universtität Gießen bei der von Actelion unterstützten Veranstaltung „Media-meets-Science“ im EECPS. „Als translational ausgerichtete Forschungseinrichtung haben wir bereits entscheidende neue Therapieansätze aus dem Labor zum Patienten bringen können“, so Prof. Dr. med. Ardeschir Ghofrani, Projektleiter am ECCPS. Die PAH sei jedoch noch lange nicht „ausgeforscht“, es gelte auch zukünftig Erkenntnisse zu gewinnen und in die Praxis umzusetzen, um den Fortschritt für die Patienten weiter voranzutreiben. Medikamente wie Macitentan und Riociguat die im letzten Jahr auf den Markt gebracht wurden, zeigen, welche therapeutischen Verbesserungen möglich sind1,2,3. Die Veranstaltung bot hautnahe Einblicke in die state-of-the-art Lungenhochdruck-Forschung: Wie der Laboralltag aussieht und wie die Forschung das PAH-Management verändert, wurde bei einer Laborführung und anschließender Fachpresserunde anschaulich dargestellt.

Die seltene, lebensbedrohliche und progrediente PAH war bis vor ca. 15 Jahren kaum behandelbar. Angefangen mit der Zulassung des ersten oralen PAH-Medikaments, dem dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) Bosentan (Tracleer®), kann heute in die drei am besten erforschten Stoffwechselwege, die an der komplexen PAH-Pathogenese beteiligt sind, mit spezifischen Medikamenten eingegriffen werden: in den Stickstoffmonoxid-, den Prostazyklin- und den Endothelin-Signalweg. Das ECCPS war an der Entwicklung wichtiger PAH-Medikamente maßgeblich beteiligt.

Neue ERS/ESC-Leitlinien betonen die Wichtigkeit von Outcome-Daten für PAH-Medikamente

„Actelion hatte bei der Entwicklung von Macitentan das klare Ziel, die Verträglichkeit und das Langzeit- -Outcome für die Patienten zu verbessern“, betonte Ghofrani, der den deutschen Arm der zulassungsrelevanten Studie geleitet hatte1. Diese Zielsetzung wurde erreicht: „Bei guter Verträglichkeit kann mit dem Präparat erstmals nachweislich die Progression der PAH langfristig verzögert sowie die Lebensqualität der Patienten signifikant verbessert werden“, so Ghofrani. Denn es senkt nicht nur die Morbidität/Mortalität, bei gemeinsamer Betrachtung der beiden Endpunktkriterien, sondern auch die Rate, das Risiko und die Dauer von belastenden Krankenhausaufenthalten.1,2 Dabei ist Macitentan der erste und bislang einzige ERA, der für die immer stärker an Bedeutung gewinnende Kombinationstherapie zugelassen ist.1 „Wir haben Macitentan daher mit entsprechenden hohen Empfehlungsgrad in die ERS/ESC-Leitlinien zur Diagnose und Behandlung der pulmonalen Hypertonie4 aufgenommen", erläuterte Ghofrani als Co-Autor der Leitlinien.

Auf Kombination setzen, um das Therapie-Outcome zu verbessern

„Wir wissen heute, dass in der Praxis möglichst früh und rigoros in das Erkrankungsgeschehen der PAH eingegriffen werden sollte“, erläuterte Ghofrani. Die heute mögliche Intervention in verschiedene, an der Pathogenese beteiligte Stoffwechselwege durch Kombination zweier oder mehrerer Medikamentenklassen liegt dabei auf der Hand. Die SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome)-Studie1 hatte gezeigt, dass mit PDE5-Inhibtoren (zumeist Sildenafil) vorbehandelte Patienten von der zusätzlichen Behandlung mit Macitentan profitieren. Neue Daten belegen5,6, dass das Langzeit-Therapie-Outcome bei Patienten, die mit einer Kombination aus einem ERA und einem PDE5-Hemmer behandelt werden, effektiver ist als die jeweilige Monotherapie. Daher empfehlen die aktuellen ERS-/ESC-Leitlinien4 die sequentielle Kombinationstherapie mit Macitentan in den WHO-Funktions­klassen II und III, wenn zuvor mit Sildenafil behandelt wurde (Abb.1):

Abb. 1: (Nach Galiè et al. 2015)4

* Empfehlungsklasse

I → Behandlungsart wird empfohlen / ist indiziert:

Bestehende Evidenz und/oder allgemeine Übereinkunft, dass die genannte Behandlung vorteilhaft, nutzbringend und effektiv ist.

IIa → Behandlungsart sollte erwogen werden:

Bei der Gewichtigkeit der Evidenz/Meinung überwiegen Nutzen bzw. Wirksamkeit.

* * Evidenzgrad

B: Daten entstammen einer einzigen randomisierten klinischen Studie oder groß angelegten nicht-randomisierten Studien.

C: Consensus aus Expertenmeinungen und/oder kleinen Studien, retrospektiven Unter­suchungen, Registern.

PAH-Therapie von morgen

„Allen Herausforderungen zum Trotz schreitet die Entwicklung der PAH-Therapielandschaft weiter voran. So könnte schon bald eine neue Behandlungsoption zur Verfügung stehen“, betonte Schermuly. Actelion hat das erste orale Medikament zur Zulassung eingereicht, das in den bei der PAH-Entstehung beteiligten Prostazyklin-Signalweg eingreift: „Seit fast zwei Jahrzehnten engagieren wir uns im Bereich PAH-Therapeutika. Derzeit wird die Zulassung unseres oralen, selektiven Prostazyklin-Rezeptor-Agonisten Selexipag auf Basis der entsprechenden Langzeit-Zulassungsstudie7 von der EMA geprüft. Wir sind sehr zuversichtlich, dass dieses Medikament schon bald die Behandlung der PAH-Patienten weiter verbessern könnte“, so Michael Danzl, Geschäftsführer Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH. Die komplizierte inhalative, subkutane oder intravenöse Applikation der bisher verfügbaren Prostazykline bzw. Prostazyklin-Analoga kann die Anwendung dieser Präparate einschränken. Daher sind diese auf den Prostazyklin-Signalweg abzielenden Therapien hierzulande bislang deutlich unterrepräsentiert. Ein Medikament wie Selexipag, das diesen Signalweg mit einem anderen Wirkmechanismus und in oraler Darreichungsform adressiert, könne einen neuen Weg zur Kombination von mehr als zwei Medikamentenklassen eröffnen und die PAH-Therapie einen entscheidenden Schritt voran­bringen, waren sich die Experten einig. Aufgrund der bisherigen Datenlage6 sei Selexipag bereits in die aktuellen ERS/ESC-Leitlinien zur Diagnose und Behandlung der pulmonalen Hypertonie aufgenommen worden.4

Fazit

Langfristige, intensive und hochkarätige Forschung und Therapie-Entwicklungen haben die PAH von einer kaum behandelbaren Indikation in eine Modell-Erkrankung umgewandelt, die beispielhaft aufzeigt wie das Erkrankungsmanagement verändert und das Leben der Patienten verbessert werden kann. Experten sind sich heute einig:

Die Entwicklung von Medikamenten in Langzeit-Studien wie z.B. Macitentan habe neue Maßstäbe gesetzt und die Erwartungen an das Therapie-Outcome enorm erhöht

Die Prognose für PAH-Patienten sei einen Schritt weiter gekommen. Überlebenszeit und Lebensqualität könnten durch eine adäquate Behandlung maßgeblich erhöht werden.

Als immer noch unheilbare Erkrankung gelte es bei der PAH-Forschung und Therapieentwicklung „am Ball zu bleiben“ und, durch die bisherigen Erfolge motiviert, die Therapie für die Zukunft weiter zu optimieren.

ÜBER OPSUMIT® (MACITENTAN)

Opsumit (Macitentan) ist ein neuartiger dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA), der aus einem zielgerichteten Entwicklungsprozess mit dem Ziel hervorgegangen ist, einen mit Blick auf Wirksamkeit und Sicherheit optimierten ERA im Vergleich zu den bereits bekannten Substanzen aus dieser Stoffklasse zu entwickeln8,9.

ÜBER DIE SERAPHIN-STUDIE

SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome – Studie mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bei pulmonal arterieller Hypertonie zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse) war die bisher größte randomisierte, kontrollierte Langzeitstudie bei PAH-Patienten mit einem klar definierten kombinierten primären Morbiditäts-/Mortalitätsendpunkt1. Die zulas­sungsrelevante Phase-III-Studie war darauf ausgelegt, die Wirksamkeit und Sicherheit von Macitentan (Opsumit®), einem neuartigen, aus einem zielgerichteten Forschungsprozess hervorgegangenen, dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, zu evaluieren. Als primärer Endpunkt wurde die Zeit bis zum Eintreten des ersten Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses bei Patienten mit symptomatischer PAH festgelegt.

Die weltweite Patientenrekrutierung war im Dezember 2009 mit insgesamt 742 Patienten abgeschlossen worden. Die Patienten erhielten randomisiert in einem Verhältnis von 1:1:1 entweder zwei verschiedene Dosierungen Macitentan (3 mg, bzw. 10 mg einmal täglich) oder Placebo. Die zusätzliche Einnahme einer PAH-spezifischen Medikation in Form eines PDE-5-Inhibitors oder oraler/inhalierter Prostanoide während der Studie war gestattet, sofern diese Medikation seit 3 Monaten stabil bestand. Die ereignisgesteuerte Studie wurde in 151 Prüfzentren in fast 40 Ländern in Nord- und Lateinamerika, Europa, im asiatisch-pazifischen Raum und in Afrika durchgeführt und im ersten Halbjahr 2012 abgeschlossen

ÜBER DIE SERAPHIN-STUDIENDATEN

Die Patienten wurden in drei Gruppen randomisiert: Placebo (n=250), Macitentan 3 mg (n=250) oder Macitentan 10 mg (n=242). Der primäre Endpunkt wurde bei 46,4 %, 38,0 % und 31,4 % der Patienten in der entsprechenden Gruppe erreicht. Die Hazard Ratio für Macitentan 3 mg gegenüber Placebo lag bei 0,70 (97,5 % Konfidenzintervall 0,52 bis 0,96; p=0,01), die Hazard Ratio für Macitentan 10mg gegenüber Placebo lag bei 0,55 (97,5 % Konfidenzintervall 0,39 bis 0,76; p<0,001). Eine Verschlechterung der pulmonal arteriellen Hypertonie war das beim primären Endpunkt am häufigsten auftretende Ereignis. Die Wirkung von Macitentan auf diesen Endpunkt wurde unabhängig davon beobachtet, ob eine zusätzliche spezifische PAH-Therapie erfolgte8.

ÜBER DAS SICHERHEITS- UND VERTRÄGLICHKEITSPROFIL

Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei einer Behandlung mit Opsumit® waren Nasopharyngitis (Entzündungen des Nasenraums) (14,0 %), Kopfschmerzen (13,6 %) und Anämie (13,2 %). Die Mehrheit der Nebenwirkungen war schwach bis mässig ausgeprägt.

ÜBER PULMONAL ARTERIELLE HYPERTONIE10,11

Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch einen erhöhten Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind unspezifisch und reichen von leichter Atemlosigkeit und Müdigkeit beim Verrichten normaler täglicher Aktivitäten bis hin zu schwerwiegender Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit, Rechtsherz­versagen und schliesslich einer verkürzten Lebensdauer.

Die PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Hierzu zählen die idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und PAH infolge Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit.

In den letzten zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte im Verständnis der Pathophysiologie der PAH gemacht, die mit der Entwicklung von neuen Therapien und Behandlungsrichtlinien einhergingen. Zu den Arzneimitteln, die auf die drei in die Pathogenese involvierten Signalwege ausgerichtet sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Prostazykline und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. Dank verfügbarer PAH-Therapeutika hat sich die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen Verbesserung der Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten Krankheitsprogression heute verändert12. Ein verbessertes Verständnis der Krankheit und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus randomisierten klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige therapeutische Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine sequentielle, in einigen Fällen sogar eine initiale Kom­binationstherapie nahe. Die Überlebensraten bei PAH sind jedoch immer noch viel zu niedrig und die Krankheit ist nach wie vor nicht heilbar.

Actelion Ltd.

Actelion Ltd. ist ein führendes biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Medikamente für Krankheiten mit hohem medizinischem Bedarf konzentriert.

Actelion ist wegweisend auf dem Gebiet der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH). Unser PAH-Portfolio deckt das Krankheitsspektrum der WHO-Funktionsklassen II bis IV ab und umfasst Medikamente zur oralen, inhalierbaren und intravenösen Therapie. Actelion verfügt zudem über behördlich zugelassene, jedoch nicht in allen Ländern erhältliche, Therapien für eine Reihe von Krankheiten, die durch Spezialisten behandelt werden. Hierzu zählen Typ-1-Gaucher-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit Typ C, digitale Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose sowie Mycosis fungoides bei Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom.

Das Unternehmen wurde Ende 1997 gegründet und beschäftigt inzwischen über 2.400 engagierte Fachkräfte. Actelion ist in allen wichtigen Märkten der Welt präsent, darunter den Vereinigten Staaten, Japan, China, Russland und Mexiko. Der Hauptsitz des Unternehmens befindet sich in Allschwil/Basel, Schweiz.

Actelion Aktien werden an der SIX Swiss Exchange als Titel des Blue-Chip-Index SMI (Swiss Market Index SMI®) gehandelt (Symbol: ATLN). Alle Markennamen sind rechtlich geschützt. 

Anmerkung

• *Pulmonal arterielle Hypertonie

Literatur

1. Pulido T et al. Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial Hyper­tension. N Engl J Med 2013;369(9):809-818.
2. Channick RN et al. Effect of Macitentan on Hospitalizations. JACC Heart Fail 2015 Jan;3(1):1-8
3. Ghofrani A et al. PATENT-1 Study Group. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369(4):330–340.
4. Galiè N et al., ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary
5. Hypertension. European Heart Journal 2015; doi:10.1093/eurheartj/ehv317.
6. Galiè N et al. Initial Use of Ambrisentan plus Tadalafil in Pulmonary Arterial Hypertension. New Engl J Med 2015; 379(9):834–844.
7. Rubin L et al. Upfront combination therapy with ambrisentan and tadalafil in  treatment naive patients with pulmonal arterial hypertension (PAH): Subgroup analysis by functional class (FC), etiology, and region from the AMBITION study. Chest. 2014:146(4_Meeting Abstracts):339A. doi:10.1378/chest.2056519.
8. McLaughlin V et al. Effect of Selexipag on Morbidity/Mortality in pulmonary arterial hypertension: Results of the GRIPHON study. J Am Coll Cardiol. 2015;65(10_S):. doi:10.1016/S0735-1097(15)61538-8.
9. Iglarz M et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue targeting dual endothelin receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther 2008;327(3):736-745.
10. Bolli MH et al. The Discovery of N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N‘-propylsulfamide (Macitentan), an orally active, potent dual endothelin receptor antagonist. J Med Chem 2012;55(17):7849-7861.
11. Proceedings of the 4th world symposium on pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;54 (1 Suppl).
12. Galiè N et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009;30(20):2493-2537.
13. Benza RL et al. An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from REVEAL. Chest 2012;142(2):448-456.

Quelle: Actelion, 22.09.2015 (tB).