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Merck: Safinamid verbessert motorische Funktionen bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit in Phase-III-Zulassungsstudie signifikant

• Primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie nach sechs Monaten erreicht: beide Dosierungen der Entwicklungssubstanz Safinamid verlängerten signifikant die „On-Zeit“ bei mit Levodopa behandelten Parkinson-Patienten im mittleren bis späten Krankheitsstadium

• Bislang ausgewertete sekundäre Wirksamkeitsendpunkte der Studie wurden für beide mit Safinamid behandelten Dosisgruppen erreicht

Darmstadt (3. Februar 2009) – Die Merck KGaA und ihre Sparte Merck Serono haben zusammen mit dem Partner Newron Pharmaceuticals SpA (SWX: NWRN) heute bekannt gegeben, dass die erste Phase-III-Studie mit der Entwicklungssubstanz Safinamid als Begleittherapie zu Levodopa (Studie 016) ihren primären Endpunkt erreicht hat: Die „On-Zeit“ bei Patienten mit Parkinson im mittleren bis späten Stadium, die motorische Fluktuationen aufweisen, wurde um 1,3 Stunden verlängert. Als „On-Zeit“ werden die Zeitabschnitte bezeichnet, in denen die motorischen Funktionen der Parkinson-Patienten ihre höchsten Werte erreichen.

Bei beiden mit Safinamid behandelten Patientengruppen (50 mg oder 100 mg Safinamid als Begleittherapie zu Levodopa einmal täglich oral verabreicht) zeigte sich ein statistisch signifikanter Anstieg der täglichen Gesamt-„On-Zeit“ gegenüber Placebo. Während der sechsmonatigen Studie erlebten die Patienten der beiden Safinamid-Dosisgruppen einen durchschnittlichen Anstieg ihrer täglichen „On-Zeit“ um 1,3 Stunden gegenüber dem Ausgangswert. Patienten in der Placebo-Gruppe (Placebo zusätzlich zu Levodopa und anderen Parkinson-Medikamenten verabreicht) berichteten einen durchschnittlichen Anstieg der täglichen „On-Zeit“ um 0,7 Stunden gegenüber dem Ausgangswert. Die Unterschiede zwischen den beiden Safinamid-Dosisgruppen und der Placebo-Gruppe waren mit p-Werten von 0,008 (Safinamid 50 mg täglich) und 0,005 (Safinamid 100 mg täglich) statistisch signifikant.

„Die Studienergebnisse weisen darauf hin, dass Safinamid als Begleittherapie zu dopaminergen Medikamenten bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien der Parkinson-Krankheit die tägliche On-Zeit verlängert, in der die Patienten über optimale motorische Funktionen verfügen“, sagte Dr. Bernhard Kirschbaum, Leiter der weltweiten Forschung und Entwicklung von Merck Serono. „Diese Ergebnisse bedeuten einen weiteren Schritt auf dem Weg zu unserem Ziel, Patienten und Ärzten im Therapiegebiet Neurodegenerative Erkrankungen neue Behandlungsmöglichkeiten anbieten zu können, die sie dringend benötigen.“

Dr. Ravi Anand, Chief Medical Officer von Newron, sagte: „Diese Ergebnisse sind äußerst ermutigend. Zusätzlich zur Verlängerung der On-Zeit, der Verringerung der Gesamt-Off-Zeit sowie der Off-Zeit nach der Morgendosis bei Patienten im mittleren bis späten Stadium der Parkinson-Krankheit, die eine optimierte Behandlung mit Medikamenten wie Levodopa, Dopaminagonisten, COMT-Inhibitoren, Anticholinergika und Amantadin erhielten, belegen sie eine statistisch signifikante Verbesserung der motorischen Funktionen. Ergebnisse aus früheren Phase-II- und Phase-III-Studien haben eine Verbesserung der motorischen Symptome bei Parkinson-Patienten im Frühstadium gezeigt, die mit Dopaminagonisten als Monotherapie behandelt wurden. Diese Ergebnisse bei Parkinson-Patienten sowohl im frühen als auch im fortgeschrittenen Krankheitsstadium unterstreichen das Potenzial von Safinamid als Begleittherapie im gesamten Verlauf der Parkinson-Krankheit.“

Diese randomisierte, internationale, placebokontrollierte Phase-III-Doppelblindstudie war auf eine Dauer von sechs Monaten (24 Wochen) angelegt. Sie umfasste 669 Patienten mit idiopathischer Parkinson-Erkrankung im mittleren bis späten Stadium (mehr als drei Krankheitsjahre), die mit einer festen Dosis Levodopa behandelt wurden und unter motorischen Fluktuationen mit „Off-Zeiten“1 von mehr als 1,5 Stunden während des Tages litten. Darüber hinaus durften die Patienten eine begleitende Behandlung mit festen Dosen eines Dopaminagonisten und/oder einem Anticholinergikum erhalten. Nach einer vierwöchigen Phase, in der die Levodopa-Dosis stabilisiert wurde, wurden die Studienteilnehmer zufällig einem der drei Studienarme zugeteilt (1:1:1) und erhielten entweder eine von zwei unterschiedlichen Dosierungen von Safinamid (50 oder 100 mg täglich, 223 beziehungsweise 224 Patienten) oder Placebo-Tabletten (222 Patienten) als Begleittherapie zur Levodopa-Behandlung. Primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie war der Anstieg der mittleren täglichen „On-Zeit“ („On-Zeit“ ohne Auftreten von Dyskinesie plus „On-Zeit“ mit geringer Dyskinesie) während eines Zeitraums von 18 Stunden, die von den Patienten mittels Tagebuchkarten erfasst wurde.

Von den 669 randomisierten Studienteilnehmern schlossen 89 % der mit Safinamid behandelten Patienten die Studie ab (91 % in der 50-mg-Dosisgruppe und 87 % in der 100-mg-Dosisgruppe) gegenüber 89 % in der Placebo-Gruppe. Über 90 % der Patienten, die die ersten 24 Wochen der Studie durchliefen, entschieden sich für die Teilnahme an einer anschließenden, über 78 Wochen laufenden placebokontrollierten Doppelblindstudie, die derzeit noch andauert. Ihr primärer Endpunkt ist die Untersuchung der Auswirkungen auf Dyskinesien.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte dieser Studie wurden ebenfalls erreicht. Dazu zählten die Verringerung der täglichen „Off-Zeit“, die Verringerung der mittleren „Off-Zeit“ nach der ersten Levodopa-Morgendosis, die mittlere Veränderung des Werts für die Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)2, Abschnitt III (motorische Funktionen), während der „On-Zeit“ gegenüber dem Ausgangswert sowie die mittlere Veränderung des Werts auf der Clinical-Global-Impression(CGI)3-Skala für Krankheitsgrad und Veränderung gegenüber den Ausgangswerten. Die Anzahl von Probanden, die die Studie abgebrochen haben, schweren Nebenwirkungen oder klinisch bedeutsamen Ereignissen war für alle drei Studiengruppen vergleichbar.

Die vollständigen Ergebnisse dieser Studie werden nach Abschluss der laufenden Auswertungen zur Präsentation auf wissenschaftlichen Kongressen eingereicht werden.

Gemäß der 2006 mit Newron abgeschlossenen Vereinbarung hält Merck Serono die weltweiten Exklusivrechte zur Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von Safinamid bei Parkinson-Erkrankung, Alzheimer-Krankheit und anderen Erkrankungen.

Anmerkungen

1) Als „Off-Zeit“ bezeichnet man die Zeitabschnitte, in denen Parkinson-Patienten in ihrer Beweglichkeit eingeschränkt sind (Hypomobilität), und andere Symptome zeigen, die es ihnen erschweren, von einem Stuhl aufzustehen, zu sprechen, zu laufen oder ihre täglichen Verrichtungen durchzuführen („Off“). „Off-Zeiten“ treten auf, weil die Wirkung einer Levodopa-Dosis bei einem Patienten abklingt oder plötzlich keine Wirkung mehr zeigt.

2) Die Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS, vereinheitlichte Bewertungsskala für Parkinson-Erkrankung) ist eines der am häufigsten verwendeten Bewertungsschemata zur Verlaufsbeurteilung der Parkinson-Krankheit. Es besteht aus 44 jeweils von 0 bis 4 abgestuften Fragen, mit denen sich der Status des Patienten hinsichtlich Denkleistung, Aktivitäten des täglichen Lebens, motorischen Funktionen und Behandlungskomplikationen erfassen lässt. Die Bewertung des Patienten ergibt sich aus der Beantwortung dieser Fragen und aus klinischen Beobachtungen. Das UPDRS-Schema, insbesondere der Abschnitt zu motorischen Funktionen (Abschnitt III) wird von Ärzten und Forschern gleichermaßen eingesetzt, um den Krankheitsverlauf zu verfolgen.

3) Die Clinical Global Impression (CGI, klinischer Gesamteindruck) ist die Bezeichnung für zwei häufig bei klinischen Studien eingesetzten Bewertungsschemata. Mit der CGI-C-Skala wird die Veränderung des klinischen Zustands eines Patienten gegenüber dem Ausgangswert gemessen. Die CGI-S-Skala misst die allgemeine Schwere der Erkrankung zu einem bestimmten Zeitpunkt. Sowohl CGI-C als auch CGI-S verwenden eine 7-stufige Bewertungsskala.

Safinamid

Safinamid, ein für die orale Verabreichung formuliertes Alpha-Aminoamid-Derivat, wird derzeit als Zusatztherapie zur Behandlung von Parkinson-Patienten von Merck Serono zusammen mit Newron entwickelt. Safinamid soll über einen neuartigen dualen Wirkmechanismus verfügen, der auf der Verbesserung der dopaminergen Funktion (durch reversible Hemmung der Monoamin-Oxidase B [MAO-B] und der Dopamin-Aufnahme) und der Verringerung der glutamatergen Aktivität durch Hemmung der Glutamatausschüttung beruht.

Parkinson-Krankheit

Die Parkinson-Krankheit ist eine degenerative Störung des zentralen Nervensystems, die häufig zu einer Beeinträchtigung der motorischen und sprachlichen Fähigkeiten des Erkrankten führt. Parkinson wird den so genannten motorischen Störungen zugeordnet. Die Leitsymptome sind Muskelsteifigkeit (Rigor), Zittern (Tremor) und Bewegungsverlangsamung (Bradykinesie); im Extremfall kommt es auch zur Bewegungsunfähigkeit (Akinesie). Diese primären Symptome ergeben sich aus einer verringerten Stimulation des Motorkortex durch die Basalganglien, in der Regel infolge einer zu geringen Bildung oder Wirkung des von den dopaminergen Hirnneuronen abgegebenen Dopamins. Sekundäre Symptome können u. a. eine hochgradige Dysfunktion der kognitiven Fähigkeiten sowie eine geringfügige Sprachstörung sein. Die Parkinson-Krankheit verläuft chronisch und progredient. Schätzungen zufolge leiden in den Industrieländern mehr als 3 Millionen Menschen an der Parkinson-Krankheit.

Quelle: Pressemitteilung der Firma Merck vom 03.02.2009.