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DDG-Symposium der BERLIN-CHEMIE AG

Moderne Diabetes-Therapie mit Sitagliptin-ein Update

Stuttgart (12. Mai 2010) – Bei der Therapie des Typ-2-Diabetes ist längst nicht mehr nur die blutzuckersenkende Wirkung entscheidend. Der Vermeidung von Hypoglykämien und einer medikamenteninduzierten Gewichtszunahme kommt dabei ein hoher Stellenwert zu. Dies ist auch für die Patienten wichtig. Über ihre Vorstellung einer modernen Diabetes-Therapie 2010 referierten auf dem Symposium der BERLINCHEMIE AG im Rahmen der 45. Jahrestagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft renommierte Experten unter dem Vorsitz von Professor Andreas Pfeiffer, Berlin/Nuthetal und Professor Wolfgang E. Schmidt, Bochum.

Sitagliptin – ein Medikament für alle Fälle?

Professor Wolfgang E. Schmidt, Bochum, erläuterte in seinem Vortrag „Sitagliptin – ein Medikament für alle Fälle? Das große Einmaleins der Zulassungen“ zunächst seine Visionen für eine moderne Diabetestherapie. Neben einer frühzeitigen, guten Einstellung des HbA1c-Wertes, der Vermeidung von Hypoglykämien und der Vermeidung einer Gewichtszunahme, wäre auch die Erhaltung der Betazellmasse ein wünschenswertes Therapieziel. Im Vorteil sah Herr Prof. Schmidt hier vor allem die inkretinbasierten Therapieformen. Mit Blick auf die praktische Anwendung der verschiedenen Inkretintherapeutika betonte Schmidt, dass es bei den DPP-4-Hemmern vor allem Unterschiede im Zulassungsstatus gäbe. So sei Sitagliptin (z.B. Xelevia®) aktuell der DDP-4-Hemmer mit dem breitesten Zulassungsspektrum. „Im Gegensatz zu Vilda-und Saxagliptin ist Sitagliptin auch für Dreifachkombinationen zugelassen“, erklärte Professor Schmidt und ergänzte: „Besonders die Dreifach-Kombination mit Metformin und einem niedrigdosierten Glitazon bietet interessante Vorteile, wobei natürlich die Tagestherapiekosten im Auge behalten werden müssen.“ Der HbA1c-Wert könne um zusätzliche 0,8% nach 54 Wochen gegenüber der Kombination Metformin/ Glitazon gesenkt werden1. Auch sei Sitagliptin der einzige DPP-4-Hemmer, der zur Zeit in der Monotherapie bei Metforminunverträglichkeit oder –kontraindikation eingesetzt werden kann2 und der eine Zulassung als Add-on zu Insulin erhalten hat, wenn Diät und Bewegung sowie eine stabile Insulindosis allein den Blutzucker nicht ausreichend senken können1.

Patienten, die von einer inkretinbasierten Therapie profitieren, seien vor allem die, die ihr Therapieziel mit der Standardtherapie unter Metformin nicht erreichen. „Hier sollte möglichst frühzeitig kombiniert werden“, forderte Schmidt. Auch Patienten mit bereits dokumentierten schweren Hypoglykämien unter der Kombinationstherapie Metformin/Sulfonylharnstoff sollten einen Ersatz für den Sulfonylharnstoff erhalten. Professor Schmidt schloss seinen Vortrag mit einer ‚Methodenkritik der Diabetestherapie’: „Aktuell handeln wir nach einem ‚Treat-to-fail‘-Ansatz, d.h. wir handeln in der Regel erst dann, wenn der HbA1c nicht mehr stimmt“. Der mediane HbA1c, eines derartigen Therapieansatzes liegt dann entsprechend lange über dem Therapieziel, so der Experte. Im Interesse des Patienten müsse man nach dem Prinzip ‚Early-treat-to-target’ handeln. Dies bedeute, so Schmidt, dass man bei Stoffwechselabweichungen konsequent therapieren sollte, um den HbA1c-Wert möglichst früh nach Diagnosestellung und anschließend langfristig im Zielbereich einzustellen.

Was man zur Inkretintherapie wissen muss – Update 2010

Mit den inkretinbasierten Therapieformen stehen Antidiabetika zur Verfügung, die glukoseabhängig wirken. Das heißt, sie stimulieren die Insulinsekretion nur dann, wenn der Blutzucker erhöht ist. Dadurch bleibt das Hypoglykämierisiko gering, sofern keine Kombination mit Substanzen erfolgt, die selbst ein Risiko für Hypoglykämien aufweisen, wie z.B. Sulfonylharnstoffe. Einen Überblick zu den Inkretinbasierten Therapieformen gab Dr. Thorsten Siegmund, München, in seinem Vortrag „Leitlinien-Wiki: Was man zur Inkretintherapie wissen muss – Update 2010“.

Man unterscheidet zwischen den GLP1-Mimetika (–Analoga) wie Exenatide und Liraglutid und den so genannten DPP-4-Hemmern. Mittlerweile sind in Europa und damit auch in Deutschland drei verschiedene DPP-4-Hemmer zugelassen. Der DPP-4-Hemmer mit der längsten Markterfahrung ist Sitagliptin. Es folgten mit zeitlichem Abstand von mindestens einem Jahr zunächst Vildagliptin und dann Saxagliptin, weitere DPP-4-Hemmer sind in der klinischen Prüfung.

Die DPP-4-Hemmer verbessern die Blutzuckerkontrolle dadurch, dass sie die Spiegel der aktiven Inkretinhormone wie das Glucagon-like-Peptide 1 (GLP-1) und das Glucose-dependent insulinotropic Polypeptide (GIP) anheben2,3,4. Wenn die Blutglukosekonzentrationen normal oder erhöht sind, erhöhen GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und -freisetzung aus den Betazellen des Pankreas und GLP-1 senkt zusätzlich die Glukagonfreisetzung aus den Alpha-Zellen. Die Aktivität von GLP-1 und GIP wird durch das Enzym DPP-4 begrenzt. Hier setzen die DPP-4-Hemmer an, sie hemmen den durch DPP-4 bedingten Abbau der Inkretine.

Sitagliptin, der erste zugelassene DPP-4-Hemmer, verbessert die Blutzuckerkontrolle sowohl in der Monotherapie als auch der Kombinationstherapie. Signifikante Verbesserungen sind beim HbA1c, den Nüchternblutzuckerwerten und den postprandialen Werten nachgewiesen. Bei Patienten unter Sitagliptin (wie z.B. Xelevia) wurden in der Kombination mit Metformin als auch in der Monotherapie Hypoglykämien in ähnlicher Häufigkeit wie unter Placebo beobachtet2. In keiner der Studien erhöhte sich das Körpergewicht unter Sitagliptin2. Auch die Gabe von Vildagliptin führt zu einer raschen und vollständigen Hemmung der DPP-4-Aktivität. Im Unterschied zu Sitagliptin und Saxagliptin wird Vildagliptin zweimal täglich in einer Dosis von 50 mg gegeben3. Saxagliptin hat eine vergleichbare Wirksamkeit wie die beiden anderen DPP-4-Hemmer. Es verbessert ebenfalls die Blutzuckerkontrolle, ist gewichtsneutral und erhöht die Hypoglykämieinzidenz in der Kombination mit Metformin nicht4.

Die GLP-1-Mimetika bzw. -Analoga müssen im Gegensatz zu den DPP-4-Hemmern subkutan verabreicht werden. Exenatide ist ein GLP-1-Rezeptoragonist, seine Aminosäuresequenz ist teilweise mit der von humanem GLP-1 identisch. In in-vitro Untersuchungen wurde gezeigt, dass es an den bekannten humanen GLP-1 Rezeptor bindet und ihn aktiviert. Exenatide muss zweimal täglich injiziert werden. In Studien führte es zu einer Gewichtsabnahme. Die häufigsten Nebenwirkungen waren allerdings Völlegefühl und Übelkeit5. Dieselben Nebenwirkungen traten in Studien auch bei Liraglutid auf. Das GLP-1-Analogon weist bei Menschen ein pharmakokinetisches und pharmakodynamisches Profil auf, das für die einmal tägliche Anwendung geeignet ist. Liraglutid reduziert ebenfalls das Körpergewicht6.

Dr. Siegmund erklärte abschließend, dass die Behandlung mit einem inkretinbasierten Präparat besonders dann sinnvoll sei, wenn als Behandlungsziele neben einer effektiven HbA1c-Senkung die Vermeidung von Hypoglykämien und die Vermeidung einer Gewichtszunahmen im Vordergrund stehen. Als weiteren verordnungsrelevanten Aspekt nannte Dr. Siegmund die Unterschiede bei den jeweiligen zugelassenen Anwendungen der verschiedenen Wirkstoffe: Sitagliptin weise die derzeit breiteste Palette an Möglichkeiten sowohl in der Gruppe der DPP-4-Hemmer2,3,4 als auch gegenüber den GLP-1-Analoga auf5,6. Konkret bestehe z.B. aktuell nur für Sitagliptin die Zulassung für die Gabe als Monotherapie (bei Metformin-Unverträglichkeit oder –Kontraindikation) als auch für die zusätzliche Gabe zu Insulin (hier mit oder ohne Metformin)1.

Von der Kombination mit Metformin und anderen Möglichkeiten

Im Anschluss gab Dr. Helmut Heddaeus, Würselen, in seinem Vortrag „Ein Fall für zwei – oder doch mehr? Von der Kombination mit Metformin und anderen Möglichkeiten“ einen Überblick über die verschiedenen Anwendungsmöglichkeiten, für die Sitagliptin zugelassen ist. „Die Grundvoraussetzung für die Anwendung innovativer Substanzen wie Sitagliptin in der Praxisroutine sind Zulassungsstudien, Zulassungsbestimmungen und Grundlagenarbeiten,“ erklärte der niedergelassene Diabetologe, bevor er ausgewählte Fälle aus seiner Schwerpunktpraxis vorstellte, in der er seit zwei Jahren regelmäßig Patienten neu auf Sitagliptin einstellt. Dr. Heddaeus betonte, dass er die präsentierten Fälle mit dem Ziel ausgesucht habe, die Einsatzmöglichkeiten für Sitagliptin in der möglichen Bandbreite aufzuzeigen. Zweifelsohne sei Metformin der Kombinationspartner der ersten Wahl. Sitagliptin könne neben weiteren Zweifachkombinationen (mit Sulfonylharnstoffen oder Glitazonen) als einziger DPP-4-Hemmmer gemäß Zulassung auch als Dreifachtherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff oder einem Glitazon kombiniert werden, wenn Diät und Bewegung sowie eine Mono-bzw. Kombinationstherapie mit den genannten Wirkstoffen den Blutzucker nicht ausreichend senken1. Des Weiteren verfüge nur Sitagliptin in dieser Wirkstoffgruppe über eine Zulassung als Add-on zu Insulin, sowohl mit als auch ohne Metformin, wenn Diät und Bewegung allein sowie eine stabile Insulindosis den Blutzucker nicht ausreichend senken1. Sofern Metformin nicht vertragen werde bzw. kontraindiziert sei, könne Sitagliptin auch von Beginn an in der Monotherapie eingesetzt werden2.

Dr. Heddaeus stellte die für ihn wichtigen Vorteile einer Therapie mit Sitagliptin vor und nannte an oberster Stelle die im Allgemeinen gute Verträglichkeit, wie in klinischen Studien gezeigt werden konnte7, sowie das sehr geringe Hypoglykämierisiko von Sitagliptin in der Kombination mit Metformin sowie als Monotherapie1. Dr. Heddaeus hob auch die Therapiezufriedenheit mit diesem Wirkstoff hervor. Weitere Vorteile seien laut des Diabetologen die rasche Beurteilbarkeit der Effektivität der Behandlung und die anhaltende Senkung des HbA1c. Das Fazit von Dr. Heddaeus lautete: „Der Einsatz von Sitagliptin in der Praxisroutine hat Ergebnisse aus Grundlagenarbeiten und Zulassungsstudien im Tagesgeschäft bestätigt.“

Wie passt moderne Diabetes-Therapie in den Patientenalltag?

Wenn die Therapieziele mit Metformin allein nicht mehr erreicht werden können, empfiehlt sich laut DDG-Leitlinie8 die Kombination mit einem zweiten Wirkstoff. Doch abgesehen von der blutzuckersenkenden Wirkung – woran sollte der Arzt festmachen, welcher der zur Verfügung stehenden Substanzen sich im individuellen Fall anbieten würde? Im Bereich der oralen Antidiabetika bieten sich ihm mittlerweile verschiedenste Substanzklassen, wie z.B. Sulfonylharnstoffe, Glitazone oder DPP-4-Hemmer. Professor Dr. Andreas Hamann, Bad Nauheim, gab in seinem Vortrag „Ich will so bleiben wie ich bin: Wie passt moderne Diabetes-Therapie in den Patientenalltag?“ dazu ein paar Denkanstöße: „Gerade die Kriterien ‚Vermeidung von Hypoglykämien’ und ‚Vermeidung einer Gewichtszunahme’ werden immer wichtiger bei der Therapieentscheidung“, erläuterte der Chefarzt der Diabetes-Klinik Bad Nauheim. „Die meist übergewichtigen Patienten mit Typ-2-Diabetes wollen nicht noch weiter zunehmen und zudem haben viele Patienten verständlicherweise Angst vor Hypoglykämien. Von diesem Standpunkt aus betrachtet ist eine Therapie mit Sulfonylharnstoffen eher ungünstig. Da Sulfonylharnstoffe die Sekretion von Insulin aus den Betazellen unabhängig vom Blutzuckerspiegel steigern, können Hypoglykämien hervorgerufen werden.“ Die Angst vor möglichen Hypoglykämien bewirke dann bei vielen Patienten, dass sie vorsorglich essen – und so an Gewicht zunehmen, führte der Experte weiter aus. Auch unter der Therapie mit Glitazonen würde häufig eine Gewichtszunahme beobachtet, so Hamann weiter. Er unterstrich deshalb die Bedeutung einer so genannten „allgemeinen Therapiesicherheit“ für Ärzte und vor allem Patienten „Die wichtigste Voraussetzung für die Compliance der Patienten ist die Vereinbarkeit der medikamentösen Therapie mit den Lebensstilmaßnahmen“, betonte Professor Hamann. „Ein Diätplan bei gleichzeitiger Gabe von Sulfonylharnstoffen sei zum Beispiel nicht unbedingt von Erfolg gekrönt, da die Patienten gegen die Hypoglykämien anessen.“ Vorteilhafter sei hier laut Professor Hamann die Kombination Metformin mit einem DPP-4-Hemmer wie Sitagliptin. Sitagliptin hat auf Grund der blutzuckerabhängigen Wirkung in Kombination mit Metformin oder auch als Monosubstanz nur ein geringes Hypoglykämierisiko bei gleichzeitiger Gewichtsneutraliät2. Dabei senkt es signifikant den HbA1c-Wert, wie in zahlreichen klinischen Studien gezeigt werden konnte. Unter diesen Voraussetzungen ließe sich die Änderung des Essverhaltens und auch eine Steigerung der körperlichen Bewegung wesentlich besser mit der medikamentösen Therapie in Einklang bringen, so Hamann.

Psychobiologie des Essverhaltens

Adipositas entsteht, wenn die Energieaufnahme in Form von Nahrung den Energieverbrauch übersteigt. Essen wird durch Hunger und Appetit reguliert und ist eine ganz wesentliche Quelle von Freude, also ein hedonischer Stimulus. Die Zunahme der Adipositas ist ein komplexes Phänomen, das unter anderem mit dem großen Angebot an Nahrung zusammenhängt. Der Mensch isst offensichtlich nicht nur, wenn Hunger auftritt, sondern oft, um eine Befriedigung durch Essen zu erlangen.

Doch was reguliert nun diese Prozesse? Dieser Frage ging Professor Dr. Andreas Pfeiffer, Berlin/ Nuthetal, in seinem Vortrag „Ich ess dich – ich ess dich nicht: Psychobiologie der Inkretinhormone – Zusammenhänge mit dem Essverhalten?“ nach. „Zwei Aspekte erlauben neue Einblicke: einerseits der dauerhafte Erfolg der Adipositaschirurgie und andererseits die funktionelle Untersuchung der Hirnaktivität in Zusammenhang mit Nahrung“, erläuterte der Leiter der Abteilung für Endokrinologie, Diabetes u. Ernährungsmedizin der Charité Berlin bzw. der Abteilung Klinische Ernährung des Deutschen Instituts für Ernährungsforschung. Der Erfolg der Adipositaschirurgie beruht nicht auf einer Malabsorption, sondern auf einer Änderung des Essverhaltens. Eine wichtige Folge der Umleitung von Essen vom Ösophagus in den oberen Dünndarm ist eine deutlich veränderte Freisetzung von Darmhormonen. Diese gehören überwiegend zu den Sättigungshormonen mit Ausnahme des Ghrelins. Letzteres stammt aus dem Magen, stimuliert stark den Appetit und die Nahrungsaufnahme. Verschiedene Sättigungshormone wie GLP-1, Oxyntomodulin oder PYY werden nach Magenbypass postprandial vermehrt freigesetzt. Diese beeinflussen die Hirnaktivität in Zentren, die mit der Nahrungsaufnahme zusammenhängen. Essensstimuli lösen in bestimmten Hirnarealen eine Aktivierung aus, die zu den hedonischen Reizen gezählt wird. Diese Aktivierung ist bei dem aktuellen Nahrungsangebot offensichtlich stärker als die homöostatische Kontrolle der Nahrungsaufnahme durch sättigende Darmhormone.

Weitere erlernte Reize steuern die Zentren im Gehirn, die bislang noch wenig aufgeklärt sind. „Ein besseres Verständnis dieser Prozesse sollte den Weg zu einer effektiveren und anhaltenden Kontrolle der Energiezufuhr weisen und damit zu einer erfolgreichen Therapie der Adipositas und ihrer Folgen ermöglichen“, lautete schließlich das Fazit von Professor Pfeiffer.

Quellen von Professor Dr. Andreas Pfeiffer

• Batterham R. L. et al., Gut hormone PYY(3-36) physiologically inhibits food intake. Nature 2002; 418, 650-654.
• Le Roux C. W. et al., Gut hormone profiles following bariatric surgery favor an anorectic state, facilitate weight loss, and improve metabolic parameters. Ann Surg 2006; 243, 108-114.
• Holst J. J. et al., On the physiology of GIP and GLP-1. Horm Metab Res 2004; 36, 747-754.
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Anmerkungen

1. Fachinformation Xelevia®, Stand Oktober 2009; Fachinformation Velmetia®, Stand Oktober 2009
2. Fachinformation Xelevia®, Stand Oktober 2009
3. Fachinformation Galvus®, Stand August 2009
4. Fachinformation OnglyzaTM, Stand Oktober 2009
5. Fachinformation Byetta®, Stand März 2010
6. Fachinformation Victoza®, Stand Juni 2009
7. Williams-Herman D et al. Safety and tolerability of sitagliptin in patients with type 2 diabetes: a pooled analysis. BMC Endocr Disord. 2008 Oct 27;8:14
8. Matthaei S et al.: Medikamentöse antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 – Update der evidenzbasierten Leitlinie der DDG. Diabetologie 2009; 4:32–64.

Quelle: Symposium der BERLIN-CHEMIE AG: „Sitagliptin – Ihr Diabetes-Programmführer 2010“, Stuttgart, 12. Mai 2010 (signumpr) (tB).