Die medikamentöse Behandlung von Krebserkrankungen tritt derzeit in eine neue Ära ein. Denn mit der so genannten Targeted Therapie kann die Behandlung zielgerichtet an den molekularen Defekten und den Mutationen in den Krebszellen orientiert werden. Ein Prototyp der neuen Wirkstoffe gegen Tumorerkrankungen ist der Multikinasehemmer Sorafenib (Nexavar®), der sich bereits beim fortgeschrittenen Nieren-zellkarzinom etabliert hat und in einer Phase III-Studie nun auch günstige klinische Ergebnisse beim Leberzellkarzinom (hepatozelluläres Karzinom, HCC) dokumentiert.

Multikinasehemmer – gleichzeitig gegen Zellproliferation und Angiogenese

Entwickelt wurde Sorafenib laut Dr. Erich Enghofer, Bayer Vital GmbH, Business Unit Onkologie, ursprünglich als Raf-Kinase-Inhibitor. Die Raf-Kinase ist nach den Worten des BU-Leiters Onkologie eine ideale Zielstruktur für die Entwicklung von Antitumor-Wirkstoffen, da bei rund 30 Prozent der Tumore eine Störung des Ras/Raf-Kinase-Signalwegs vorliegt. So wird in den Zellen das Proto-Onkogen Ras aktiv, wenn Wachstumssignale die Zelloberfläche treffen. Nach erfolgter Zellteilung schaltet sich Ras laut Enghofer aufgrund eines endogenen Schalters praktisch selbst wieder ab. „Ist dieser Abschaltmechanismus defekt, so resultiert ein unkontrolliertes Zellwachstum“, erklärte er bei einer Pressekonferenz des Unternehmens in Frankfurt.
Vermittelt werden die von Ras ausgehenden Signale über das mit Ras eng verbundene Protein Raf, das für die Weiterleitung in den Zellkern sorgt. „Wird Raf gehemmt, wie dies durch Sorafenib geschieht, kann der Wachs-tumsstimulus nicht weitergegeben werden“, so Enghofer.

Die klinischen Untersuchungen offenbarten nach seinen Angaben dann allerdings, dass Sorafenib eine noch breitere Antitumorwirksamkeit besitzt und weitere Kinasen hemmt. Das betrifft unter anderem die Tyrosinkinasen des VEGF-Rezeptors (vascular endothelial growth factor) sowie des PDGF-Rezeptors-beta (platelet derived growth factor), die maßgeblich für die Bildung neuer Blutgefässe verantwortlich sind, über die sich Tumore mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgen. „Durch die Inhibition dieser Kinasen entfaltet Sorafenib auch eine antiangiogene Wirkung und hindert den Tumor auch auf diesem Wege am weiteren Wachstum“, erklärte Enghofer.

Phase II-Studie belegt Aktivität
Professor Dr. Stefan Zeuzem, Frankfurt, stellte die Daten einer multizentrischen, nicht-kontrollierten Phase II-Studie bei Patienten mit histologisch-gesichertem inoperablem Leberzellkarzinom, die systemisch nicht vorbehandelt waren und einen guten Allgemeinzustand sowie ein Child-Pugh-Stadium A oder B aufwiesen, vor. Die Patienten reagierten unter Sorafenib in zwei Prozent der Fälle mit einem partiellen Tumor-ansprechen, bei weiteren sechs Prozent kam es zu einer „minor response“ und bei 34 Prozent zu einer Tumorstabilisierung. „Damit wurde bei 42 Prozent der Studienteilnehmer eine therapeutische Tumorkontrolle durch Sorafenib bewirkt“, erklärte Zeuzem.

Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression betrug nach seinen Worten 4,2 Monate, das mittlere Gesamtüberleben lag bei 9,2 Monaten. „Das ist ein bemerkenswertes Resultat, da bei dieser Erkrankung eine effektive Therapiemöglichkeit bislang nicht existiert“, so die Bewertung des Mediziners.

Überlebensvorteile in aktueller Phase III-Studie bestätigt
Die aktuellen Daten der multizentrischen Phase-III-Studie SHARP (Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol) zeigen für Sorafenib bessere Überlebenszeiten gegenüber der Placebogruppe, wie Professor Dr. Tim Greten aus Hannover darlegte. In der Studie wurden 602 Patienten mit fortgeschrittenem HCC, gutem Allgemeinzustand (ECOG 0-2) und Child-Pugh Klasse A ohne vorherige systemische Therapie doppelblind randomisiert und placebokontrolliert mit 400 mg Sorafenib zweimal täglich bzw. Placebo behandelt. Die Analyse der Daten nach dem Auftreten von 321 Todesfällen zeigte dabei signifikante Überlebensvorteile für die Patienten der Sorafenib-Gruppe. Es ergab sich ein um 44 Prozent besseres Gesamtüberleben, wobei die mittlere Überlebenszeit durch Sorafenib von 7,9 auf 10,7 Monate verlängert wurde.

Auch bei der Zeit bis zur allgemeinen Tumorprogression zeigte sich laut Greten ein statistisch  hochsignifikanter Vorteil unter Sorafenib. So waren nach vier Monaten noch 62 Prozent der Patienten, die den Multikinase-hemmer erhalten hatten, aber nur 42 Prozent unter Placebo progressions-frei.

Sorafenib wurde in den Phase II-Studien wie auch in der SHARP-Studie gut vertragen, so hieß es in Frankfurt. Zu rechnen ist mit Nebenwirkungen wie Diarrhoen sowie Hand-Fuß-Hautreaktionen, die in aller Regel aber gut zu tolerieren oder zu beherrschen waren. „Mit Sorafenib verfügen wir nun erstmals über eine Therapieoption, die das Leben der Patienten mit fort-geschrittenem hepatozellulärem Karzinom eindeutig verlängert und das bei guter Verträglichkeit und akzeptablen Nebenwirkungen“, so die abschließende Bewertung von Greten, nach dessen Ansicht der Multi-kinasehemmer bald als Standardtherapie beim Leberzellkarzinom anzusehen ist.