MEDIZIN

DOC-CHECK LOGIN

Pulmonale Hypertonie

Neues Präparat Adempas® ermöglicht erstmals Pharmakotherapie der CTEPH und erweitert Behandlungsoptionen bei PAH

• Riociguat (Adempas®) ist die erste und bisher einzige medikamentöse Therapie für Patienten mit inoperabler sowie postoperativ persistierender oder rezidivierender CTEPH
• Phase-III-Studien belegen signifikante Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit und gute Verträglichkeit bei zwei Formen der pulmonalen Hypertonie: CTEPH und PAH
• Riociguat ist erster Vertreter einer neuen Substanzklasse, der sGC-Stimulatoren
• Innovativer, dualer Wirkmechanismus: NO-unabhängig und NO-synergistisch

Dreieich (10. April 2014)* – Die pulmonale Hypertonie (PH) ist immer noch mit einer hohen Mortalität verbunden, so dass ein erheblicher medizinischer Bedarf für neue Therapien besteht. Mit Adempas® (Riociguat) ist jetzt erstmals ein Medikament mit nachgewiesener klinischer Wirksamkeit bei zwei lebensbedrohlichen Formen der PH zugelassen worden: sowohl für die Behandlung erwachsener Patienten der WHOFunktionsklassen II und III mit inoperabler chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH)1 sowie persistierender oder rezidivierender CTEPH nach chirurgischer Behandlung als auch bei der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH)2 zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit. „Es ist das erste Arzneimittel für etwa 40 % aller CTEPH-Patienten, die für eine pulmonale Endarteriektomie nicht geeignet sind oder die von diesem chirurgischen Eingriff nicht profitieren“, sagt Professor Dr. Ardeschir Ghofrani, Gießen und Bad Nauheim. Für Patienten mit PAH bedeutet Riociguat als Monotherapie oder kombiniert mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten eine wichtige Erweiterung des Behandlungsspektrums. Riociguat ist der erste Vertreter einer neuen Substanzklasse, die durch Stimulation der löslichen Guanylatcyclase (sGC) an einem zentralen Zielmolekül der pulmonalen Hypertonie (PH) ansetzt. Der Wirkstoff wurde von Bayer entwickelt.

Erste Zulassung für die medikamentöse Behandlung von CTEPH-Patienten

Grundlage der Zulassung sind die Phase-III-Studien CHEST-1**1 und PATENT-1.*** 2 In CHEST-11 waren 261 Patienten mit CTEPH eingeschlossen, die für eine pulmonale Endarteriektomie nicht in Frage kamen oder deren Lungenhochdruck nach chirurgischer Behandlung persistierte oder rezidivierte; die Mehrzahl der Patienten befand sich in der WHO-Funktionsklasse III. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten entweder Riociguat bis zu 2,5 mg dreimal täglich oder Placebo, die Behandlungsdauer betrug 16 Wochen. Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke gegenüber dem Ausgangswert.

Der primäre Endpunkt wurde unter Riociguat erreicht. So konnten Patienten unter Riociguat ihre 6-Minuten-Gehstrecke (initial 342 m) gegenüber der Placebo-Therapie (initial 356 m) signifikant um 46 m steigern (p < 0,001). Darüber hinaus zeigte Riociguat auch bei einigen sekundären Endpunkten signifikante Ergebnisse. Bei der WHOFunktionsklasse wiesen 33 % der Patienten unter Riociguat (gegenüber 15 % der Patienten in der Placebogruppe) eine Verbesserung auf, 62 % (78 %) blieben stabil (p = 0,003). Weiter verbesserten sich der pulmonal-vaskuläre Widerstand (p < 0,001) und die Konzentration des Herzinsuffizienz-Markers NT-proBNP sank (p < 0,001). Die Verbesserungen (formal signifikant) schlossen auch die hämodynamischen Parameter (z.B. pulmonal arterieller Druck, Herzminutenvolumen) ein, die Atemnot ging zurück. Zudem stieg die Lebensqualität der Patienten.

Riociguat erwies sich in der Studie als gut verträglich. Häufigste schwere unerwünschte Ereignisse waren Rechtsherzversagen (jeweils 3 % unter Riociguat und Placebo), Synkopen (2 % unter Riociguat, 3 % unter Placebo) sowie Hämoptysen (2 % unter Riociguat). 3 % bzw. 2 % der Patienten (Riociguat bzw. Placebo) brachen die Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse ab.

Signifikante Wirksamkeit und gute Verträglichkeit bei PAH

Ein ähnlich positives Bild ergab sich in der ebenfalls Placebo-kontrollierten PATENT-1-Studie.2 Darin waren 443 Patienten mit symptomatischer PAH eingeschlossen, die zum Teil auch Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder Prostanoide erhielten. Die Prüfmedikation bestand aus dreimal täglich Riociguat in Einzeldosen von bis zu 2,5 mg (n = 254) bzw. 1,5 mg (n = 63) dreimal täglich, wobei die Daten für die Wirksamkeitsanalyse aus dem Studienarm mit der höheren Dosierung stammen. Die Behandlungsdauer betrug 12 Wochen. Der primäre Endpunkt bestand in der Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert.

Auch in dieser Studie verbesserte Riociguat die körperliche Leistungsfähigkeit gegenüber Placebo signifikant. So steigerten Patienten unter Riociguat ihre 6-Minuten-Gehstrecke (initial 361 m) gegenüber Placebo (initial 368 m) um 36 m (p < 0,001). Der Effekt war unabhängig davon, ob es sich um therapienaive oder vorbehandelte Patienten handelte. Bei den meisten sekundären Endpunkten erzielte Riociguat ebenfalls signifikant bessere Resultate: bei der WHO-Funktionsklasse (p = 0,003), dem pulmonal-vaskulären Widerstand (p < 0,001), der Konzentration des Herzinsuffizienz-Markers NT-proBNP (p < 0,001) und der Atemnot (Borg Dyspnoe Score, p < 0,002). Verbesserungen zeigten sich auch bei hämodynamischen Parametern (z.B. pulmonal arterieller Druck, Herzminutenvolumen) und der Lebensqualität der Patienten.

Riociguat wurde insgesamt gut vertragen. Häufigste schwere unerwünschte Ereignisse im Riociguat 2,5 mg-Studienarm waren Synkopen mit 1 % (Placebo 4 %), Verschlechterung des Lungenhochdrucks < 1 % (Placebo 2 %), Brustschmerzen (jeweils 1 %) und Rechtsherzversagen (jeweils 1 %). Die Abbruchraten aufgrund unerwünschter Ereignisse betrugen 3 % unter Riociguat und 7 % unter Placebo.

Innovativer Wirkmechanismus: NO-unabhängig und NO-synergistisch

Riociguat wirkt positiv auf einen wichtigen Pathomechanismus der pulmonalen Hypertonie – die gestörte Endothelfunktion. „Ursache dieser Störung sind niedrige Spiegel des endogenen Vasodilatators Stickstoffmonoxid (NO), beziehungsweise eine Beeinträchtigung des nachfolgenden Signalwegs,“1 erläutert der Entwickler des Wirkstoffs, Professor Dr. Johannes-Peter Stasch, Wuppertal. In diesem Signalweg agiert NO als Stimulator für die sGC, die ihrerseits die Synthese von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) katalysiert. Das Signalmolekül cGMP wiederum vermindert über eine Vielzahl nachgeschalteter Zielstrukturen den Gefäßtonus und besitzt antiproliferative, antifibrotische und antientzündliche Effekte.

„Riociguat stimuliert diesen Signalweg auf zweierlei Weise“, so Stasch. „Zum einen sensibilisiert es die sGC für endogenes NO, zum anderen stimuliert es die sGC auch unabhängig von NO über eine andere Bindungsstelle.“1 Riociguat gleicht so ein Defizit an endogenem NO aus und erhöht die Konzentration an cGMP. Dadurch erweitern sich die Lungengefäße, der Druck sinkt und die Endothelfunktion normalisiert sich.

Großer medizinischer Bedarf aufgrund hoher Mortalität bei PAH und CTEPH

Ärzte sehen dem Einsatz von Riociguat im Behandlungsalltag mit großen Erwartungen entgegen. Zwar ist CTEPH durch eine pulmonale Endarteriektomie grundsätzlich heilbar, die Option steht jedoch nur etwa 60 % der Patienten offen3 und ohne Behandlung beträgt die mittlere Lebenserwartung nur 6,8 Jahre.4 „Für diese Patienten gibt es jetzt mit Riociguat erstmals eine wissenschaftlich erprobte und zugelassene Behandlungsalternative“, unterstreicht Professor Dr. Marius Hoeper, Hannover.

Für Patienten mit PAH wurden laut Hoeper in den vergangenen Jahren zahlreiche neue Therapieoptionen entwickelt. Dennoch bleibt die Mehrzahl der Patienten auch unter dieser Behandlung symptomatisch,5 und es muss weiterhin mit einer Ein-Jahres-Sterblichkeit von bis zu 10 % gerechnet werden.6 „Die Zulassung von Riociguat bedeutet für die Betroffenen daher eine wichtige neue Therapieoption“, schließt Hoeper.

Hohe Bedeutung der zielgerichteten, schnellen Diagnose

Durchschnittlich vergehen zwei bis drei Jahre bis zur endgültigen Diagnose einer PAH oder CTEPH. Das liegt vor allem daran, dass die Symptome unspezifisch sind und denen anderer Erkrankungen wie Asthma oder Atemwegsinfekten ähneln und damit verbunden viele Ärzte an der Diagnose beteiligt sind. Die Konsequenzen sind für den Patienten wegen der teilweise schnellen Progredienz der Erkrankung jedoch fatal, daher ist eine intensive und rasche Zusammenarbeit zwischen niedergelassenen Ärzten, Kliniken und PH-Zentren erforderlich, um eine zielgerichtete, zügige Differenzialdiagnose zu ermöglichen.

Wenn Patienten bei bisher gewöhnlichen Alltagsbelastungen über Luftnot klagen, sollte der Hausarzt hellhörig werden und im Rahmen der Abklärung auch an eine pulmonale Hypertonie denken. Zur Basisdiagnostik zählen eine gründliche Anamnese und Untersuchung sowie Laborwerte, EKG und Röntgen-Thorax. Beim Facharzt (Pneumologe, Kardiologe) erfolgen meist Lungenfunktionstest und Blutgasanalyse sowie eine Echokardiographie. Erhärtet sich der Verdacht auf eine pulmonale Hypertonie, sollte ohne weiteren Zeitverzug die Überweisung in ein hoch spezialisiertes PH-Zentrum erfolgen.

Über CTEPH und PAH

Die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) ist eine fortschreitende und lebensbedrohliche Krankheit. Sie ist eine Form des Lungenhochdrucks, bei der es, vermutlich durch bindegewebig organisierte Blutgerinnsel verursachte Verengungen in den Lungengefäßen, allmählich zu einem erhöhten Druck in den Lungenarterien und damit zu einer Überanstrengung der rechten Herzhälfte kommt. CTEPH gehört zu den seltenen Erkrankungen und ist in ihrer Häufigkeit pro Million Einwohner vergleichbar mit der PAH. Eine CTEPH kann sich auf Basis früher aufgetretener Lungenembolien entwickeln, die Pathogenese ist jedoch noch nicht vollständig geklärt.

Die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH), ebenfalls eine Unterform des Lungenhochdrucks, ist eine fortschreitende und lebensbedrohliche Krankheit, bei der der Druck in den Lungenarterien durch Vasokonstriktion deutlich erhöht ist, und die zu Herzversagen und zum Tod führen kann. Charakteristisch für die PAH sind morphologische Veränderungen der inneren Auskleidung der Lungenarterien (Endothel). Daraus resultieren ein ‘remodeling’ des Gewebes, Vasokonstriktion und Blutgerinnsel in den kleinen Blutgefäßen (in-situ-Thrombose). In frühen Erkrankungsstadien kommt es zu noch reversibler Vasokonstriktion, später führen Fibrosen und eine Intimaproliferation zu einer irreversiblen Einschränkung des Blutgefäßlumens. Das Herz muss dann stärker arbeiten, um Blut in die Lunge zu pumpen. PAH ist eine seltene Krankheit; weltweit sind schätzungsweise 15 – 52 Menschen pro Million Einwohner von PAH betroffen. Frauen leiden öfter unter PAH als Männer. Oft findet sich keine Ursache, in einigen Fällen scheint die Krankheit auch erblich zu sein oder ist assoziiert mit bestimmten Medikamenten, Toxinen oder Erkrankungen wie z.B. chronischen Bindegewebserkrankungen (Kollagenosen).

Über Bayer HealthCare Deutschland

Bayer HealthCare Deutschland vertreibt die Produkte der in der Bayer HealthCare AG zusammengeführten Divisionen Animal Health, Consumer Care, Medical Care (Diabetes Care und Radiology & Interventional) und Pharmaceuticals. Das Unternehmen konzentriert sich auf das Ziel, in Deutschland innovative Produkte in Zusammenarbeit mit den Partnern im Gesundheitswesen zu erforschen und Ärzten, Apothekern und Patienten anzubieten. Die Produkte dienen der Diagnose, der Vorsorge und der Behandlung akuter und chronischer Erkrankungen sowohl in der Human- als auch in der Tiermedizin. Damit will Bayer HealthCare Deutschland einen nachhaltigen Beitrag leisten, die Gesundheit von Mensch und Tier zu verbessern.

• www.gesundheit.bayer.de

Anmerkungen

• * Pressekonferenz der Bayer Vital GmbH „Gute Aussichten bei Pulmonaler Hypertonie“
• ** CHEST (The Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension sGC-Stimulator Trial)
• *** PATENT (The Pulmonary Arterial Hypertension sGC-Stimulator Trial)

Literatur 

1. Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013; 369: 319-29
2. Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013; 369: 330-40
3. Pepke-Zaba J et al. Circulation 2011; 124: 1973-81
4. Kunieda T. et al. Intern Med 1999; 38: 543–546
5. Hoeper MM et al. Int J Cardiol 2013; 168: 871-80
6. Benza RL et al. Chest 2012; 142: 448-56

Abbildungen

Quelle: Bayer HealthCare, 10.04.2014 (tB).