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Therapie der PAH Kindern und Jugendlichen

OA Dr. O. Miera

Weimar (4. Oktober 2009) – Die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) führt durch die Entwicklung der Vaskulopathie zu progressivem Rechtsherzversagen bis zum Tode. Die im Kindesalter am häufigsten auftretenden Formen sind die idiopathische bzw. familiäre PAH und die mit angeborenen Herzfehlern assoziierte PAH. Kinder sind im Allgemeinen bei Diagnose kränker als Erwachsene und die mittlere Überlebenszeit von Kindern ist unbehandelt mit nur 10 Monaten deutlich schlechter, als diejenige von Erwachsenen (2,8 Jahre).

Die medikamentöse Behandlung der Kinder mit PAH ist aufgrund der Datenlage im Wesentlichen an das Vorgehen bei Erwachsenen angelehnt. Etwa 5% der Kinder mit IPAH zeigt eine positive Vasoreagibilität in der invasiven Untersuchung und kann mit Kalziumkanal-Blockern behandelt werden. Für die Mehrheit der Kinder wird die spezifische Therapie mit Epoprostenol/Iloprost, Bosentan und/oder Sildenafil durchgeführt.

Die längsten Anwendungserfahrungen bestehen mit intravenösem Epoprostenol, das einzige Medikament für das auch eine plazebo-kontrollierte Studie vorliegt. Für die Therapie im Kindesalter ist die Verbesserung klinischer Parameter wie 6-Minuten-Gehstrecke, NYHA-Klasse, Gewichtszunahme und auch eine Verlängerung des Überlebens nachgewiesen (Lammers AE et al 2007). Wesentliche Nachteile der intravenösen Therapie sind die Invasivität und die Gefahr der Kathetersepsis und –dislokation. Die inhalative Anwendung von Iloprost hat als additive Therapie Bedeutung gewonnen, wird aber im Kindesalter wegen der schwierigeren Applikationsform und möglicher Bronchus­obstruktion nicht in der Initialphase eingesetzt (Ivy DD et al 2008; Tissot C et al. 2009).

Daten zur Effektivität liegen aus Fallserien und kleinen klinischen Studien ebenfalls für Sildenafil vor (Huddleston AJ et al 2009). Die Bedeutung von Sildenafil in der Monotherapie der PAH bei Kindern wird allerdings nicht einheitlich bewertet (Haworth SG et al 2009), unbestritten ist aber sein Einsatz in der Kombinationstherapie.

Für die Anwendung von Bosentan im Kindesalter liegen zahlreiche zum Teil prospektive Studien vor, in denen die Effektivität der Behandlung in Bezug auf NYHA-Klasse, Lebensqualität und Hämodynamik gezeigt werden konnte (Barst RJ et al 2003). Erhöhungen der Leberwerte scheinen im Kindesalter mit geringer Inzidenz als bei Erwachsenen aufzutreten (Beghetti M et al. 2008).

Neu ist die FUTURE-(Pediatric FormUlation of bosenTan in pUl monary arterial hypeRtEnsion) Studie, in der die Pharmokinetik einer pädiatrischen Darreichungsform von Bosentan untersucht und deren Sicherheit und Effektivität nachgewiesen werden konnte (Berger RMF et al. 2008). Die neue, vierfach teilbare, dispergierbare Tablette von Bosentan zu 32mg wurde speziell für Kinder entwickelt und ermöglicht eine bequeme, genaue und flexiblere Dosierung in Relation zum Körpergewicht.

Die erreichte Bosentan-Exposition war in der FUTURE-Studie dosisunabhängig: Patienten, die 2 mg/kgKG erhielten, kamen auf die gleichen Plasma-Spiegel wie diejenigen, die 4 mg/kgKG erhielten. Die pädiatrische Bosentan-Formulierung wurde gut vertragen, das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil war mit dem in voran gegangenen plazebo-kontrollierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten vergleichbar.

Bei der Mehrheit der Patienten wurde unter Bosentangabe die Lebensqualität (SF 36 „gesundheitsabhängige Lebensqualität“), die NYHA-Klasse, sowie die Beurteilung des klinischen Gesamteindrucks durch Eltern und behandelnde Ärzte stabilisiert oder verbessert  (Berger RMF et al. 2008). Langzeitdaten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Kindern mit PAH werden in der offenen Verlängerungsstudie, FUTURE–2, untersucht.

Die Europäische Zulassungsbehörde EMEA hat daher die neue dispergierbare und teilbare pädiatrische Formulierung von Tracleer® (Bosentan) zur Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) bei Kindern zugelassen. Mit dieser Zulassung ist Tracleer® die erste PAH-Therapie, für die eine pädiatrische Formulierung für die Behandlung von Kindern ab dem zweiten Lebensjahr zur Verfügung steht.

Kinder, deren Zustand sich trotz Kombinationstherapie weiter verschlechtert, kommen für eine atriale Septostomie (Micheletti A et al 2006) oder Transplantation (je nach Erkrankung der Lunge oder von Herz und Lunge) in Frage. In Einzelfällen ist die Anlage eines Shuntes zwischen Aorta descendens und linker Pulmonalarterie (Pott´sche Anastomose) angewendet worden.

Durch die Etablierung der neuen medikamentösen Therapien hat sich das Überleben und die Lebensqualität der betroffenen Kinder erheblich verbessert, beispielsweise liegen die 3-Jahres­überlebens­raten heute bei 80 %.

Kernaussagen

• Durch neue medikamentöse Therapien hat sich das Überleben und die Lebensqualität von Kindern mit PAH erheblich ver­bessert.
• Effektivität der Behandlung mit  Bosentan bei PAH im Kindesalter wurde in Bezug auf NYHA-Klasse, Lebensqualität und Hämo­dynamik in zahlreichen zum Teil prospektiven Studien gezeigt.
• Erhöhungen der Leberwerte haben im Kindesalter eine geringere Inzidenz als bei Erwachsenen.
• In der FUTURE-(Pediatric FormUlation of bosenTan in pUlmonary arterial hypeRtEnsion) Studie, wurde die Pharmokinetik der neuen pädiatrischen Darreichungsform von Bosentan untersucht und deren Sicherheit und Effektivität nachgewiesen.
• Die dispergierbare und teilbare pädiatrische Formulierung von Tracleer® (Bosentan) zur Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) bei Kindern in der Europäischen Union wurde auf Basis der FUTURE-Studie zugelassen. Mit dieser Zulassung ist Tracleer® die erste PAH-Therapie, für die eine pädiatrische Formulierung für die Behandlung von Kindern ab dem zweiten Lebensjahr zur Verfügung steht.

Literatur

1. Barst RJ et al. Pharmocokinetics, safety, and efficacy of bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension. Clin Pharmacol Ther 2003; 73: 372-382.
2. Beghetti M et al. Safety experience with bosentan in 146 children 2-11 years old with pulmonary arterial hypertension: Results from the European Postmarketing Surveillance Program. Pediatr Res 2008; 64: 200-204.
3. Berger RMF et al. Effect on quality of life and other subjective parameters of a novel formulation of bosentan in children with pulmonary hypertension: FUTURE-1 study. 43rd Annual Meeting of the AEPC, Cardiol Young 2008; 18 Abstract O8-5.
4. Haworth SG et al.: Treatment and survival in children with pulmonary arterial hypertension: the UK Pulmonary Hypertension Service for Children 2001-2006. Heart 2009; 95: 312-317.
5. Huddleston AJ et al. Sildenafil for the treatment of pulmonary hypertension in pediatric patients. Ped Cardiol 2009, Aug, Epub ahead of print.
6. Ivy DD et al. Short- and long-term effects of inhaled iloprost therapy in children with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2008; 51:161-169.
7. Lammers AE et al. Epoprostenol treatment in children with severe pulmonary hypertension. Heart 2007; 93: 739-743.
8. Micheletti A et al. Role of atrial septostomy in the treatment of children with pulmonary arterial hypertension. Heart 2006; 92: 969-972.
9. Tissot C et al. Review of inhaled iloprost for the control of pulmonary artery hypertension in children. Vasc Health Risk Mangement 2009; 5: 325-331.

Abbildungen

Abb. 1: Algorithmus zur Behandlung der PAH im Kindesalter (nach Haworth SG et al. 2009)

Abb. 2: Plasmakonzentrationen von Bosentan im zeitlichen Verlauf: pädiatrische versus adulte PAH-Patienten.

Abb. 3: Absorptionsplateau von Bosentan: Dosierung: 2 und 4 mg/kg KG täglich.

Quelle: Actelion-Symposium zum Thema „Therapie von Anfang an – pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) bei Kindern und Jugendlichen“ am 04.10.2009 in Weimar, anlässlich des Kongresses der Deutschen Gesellschaft für pädiatrische Kardiologie (DGPK) (Cramer-Gesundheits-Consulting) (tB).