42.Münchener Fachpresse-Workshop

Neues vom ASCO 2018 und zur Supportivtherapie in der pädiatrischen Onkologie

 

München (19. Juli 2018) - Beim 42. Münchener Fachpresse-Workshop wurden unter der Moderation von Prof. Dr. med. Petra Feyer, Berlin, praxisrelevante Neuigkeiten vom diesjährigen ASCO-Kongress zu den Themen Lungen-, Ovarial- und Mammakarzinom sowie aktuelle Fortschritte in der onkologischen Supportivtherapie bei Kindern thematisiert. Beim Lungenkarzinom zeichnen sich laut Prof. Dr. med. Christian Schumann, Klinikverbund Kempten-Oberallgäu, sowohl für nicht-kleinzellige (NSCLC) als auch für kleinzellige Tumoren (SCLC) zukunftsträchtige Neuentwicklungen ab. Zu erwähnen sei hierbei insbesondere der kombinierte Einsatz von Pembrolizumab (KEYTRUDA®) und Chemotherapie beim NSCLC im Stadium IV und eine neue, gegen das Target DLL3 gerichtete Therapie mit dem Wirkstoff Rovalpituzumab-Tesirin beim fortgeschrittenen SCLC. Beim Ovarialkarzinom stehen laut Prof. Dr. med. Michael Bohlmann, Mannheim, in der rezidivierten oder refraktären Situation die neuen Wirkstoffe Niraparib (ZEJULA®) und Pembrolizumab als Monotherapien und miteinander kombiniert im Fokus. In Bezug auf das hormonrezeptorpositive Mammakarzinom stellte Prof. Dr. med. Peter Fasching, Erlangen, aktuelle Studienergebnisse zum neuen CDK4/6-Inhibitor Ribociclib (KISQALI®) vor, der in Kombination mit Fulvestrant eine effektive und verträgliche Therapie in der fortgeschrittenen Krankheitssituation darstellt. Die pädiatrisch-onkologische Supportivtherapie hat laut Univ.-Prof. em. Dr. med. Herbert Jürgens, Münster, durch die Zulassung des oral zu verabreichenden NK1-Rezeptorantagonisten Aprepitant (EMEND®) für die antiemetische Prophylaxe bei Kindern im Jahr 2016 einen großen Fortschritt erfahren. Mit der aktuellen Zulassungserweiterung für Fosaprepitant (IVEMEND®) steht nun auch ein intravenös zu applizierender NK1-Rezeptorantagonist für die Antiemese in der pädiatrischen Onkologie zur Verfügung. 



Trends beim fortgeschrittenen NSCLC: 

Checkpoint-Inhibitoren im Stadium III 

Eine der interessanten Neuentwicklungen beim Stadium-III-NSCLC ist laut Prof. Schumann die Konsolidierung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren nach vorausgegangener simultaner Radiochemotherapie (cCRT). Patienten in diesem Stadium hätten eine relativ gute Prognose, doch seien nach der Standardtherapie systemische Rezidive häufig. Nun habe sich gezeigt, dass NSCLC-Patienten im Stadium III von einer Konsolidierung mit den Checkpoint-Inhibitoren Durvalumab und Pembrolizumab profitieren können.

Bereits beim ESMO-Kongress 2017 wurden Daten der randomisierten, globalen Phase-IIIStudie PACIFIC vorgestellt, in der für den neuen PD-L1-Inhibitor Durvalumab (10 mg/kg i.v. q2w für bis zu 12 Monate) als Konsolidierungstherapie nach cCRT bei NSCLC-Patienten im Stadium III ein klarer PFS-Vorteil von über 10 Monaten im Vergleich zu Plazebo aufgezeigt wurde (medianes PFS 16,8 vs. 5,6 Monate; HR 0,52; p<0,0001). Auch die Ansprechrate erhöhte sich von 16% auf 28,4% (p<0,001). (1)  „In Anbetracht dessen, dass es die Jahre davor für diese Patienten nichts gab, ist das ein sehr deutliches Ergebnis“, das zudem therapierelevant sei. Ein „compassionate use“ des Präparates sei heute schon möglich. Beim ASCO wurden nun ähnlich positive Ergebnisse für eine Konsolidierungstherapie mit Pembrolizumab aufgezeigt. (2) In der einarmigen Phase-II-Studie LUN 14-179 konnte durch eine Pembrolizumab-Konsolidierung (200 mg i.v. q3w für bis zu 12 Monate) nach cCRT die Zeit bis zum Auftreten von Metastasen (TMDD) auf median über 22 Monate verlängert werden, im Vergleich zu 12 Monaten in einem historischen Kontrollkollektiv. Das mediane PFS stieg ähnlich wie in der PACIFIC-Studie auf 17,0 Monate an. „Aufgrund der Konsistenz der Daten in allen bisher vorgestellten Studien kann man sagen, dass die Konsolidierung mit Immuntherapie im Stadium III Gesetz ist, sobald wir die Zulassung haben“, resümierte Schumann. 


…. TKI und Immuntherapie im Stadium IV

Auch beim NSCLC im Stadium IV gibt es neue Therapietrends. Eine zukunftsträchtige Neuentwicklung ist der Zweitgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Dacomitinib, der bei Patienten mit EGFR-Mutation im Head-to-Head-Vergleich mit dem Erstgenerations-TKI Gefitinib in einer Phase-III-Studie eine deutliche Verlängerung des medianen PFS (14,7 vs. 9,2; HR 0,59; p<0,0001) und OS (34,1 vs. 26,8 Monate, HR 0,760; 2-seitig p=0,0438) ermöglichte.(3) Dieses Ergebnis sei trotz der Verfügbarkeit weiterer effektiver TKI für das fortgeschrittene NSCLC klinisch relevant. Dafür spreche auch die bessere Verträglichkeit der neueren TKI. 

Ein weiterer interessanter Ansatz beim NSCLC mit EGFR-Mutation ist die kombinierte Gabe von TKI und Chemotherapie. In einer japanischen Studie konnte bei Patienten mit nichtsquamösen Tumoren durch eine Kombinationstherapie mit Gefitinib, Carboplatin und Pemetrexed und anschließender Erhaltung mit Gefitinib plus Pemetrexed ein deutlicher PFS-Vorteil gegenüber Gefitinib allein bis zum Progress und anschließender platinhaltiger Chemotherapie erzielt werden (medianes PFS 20,9 vs. 11,2 Monate, HR 0,49, p<0,01). Das mediane OS verbesserte sich von 38,8 auf 52,2 Monate (HR 0,69; p=0,0139).(4) Diese Resultate zeigten, dass in der TKI-Therapie des fortgeschrittenen NSCLC Verbesserungen noch möglich sind. Der Ansatz müsse nun in weiteren Studien eruiert werden, sagte Schumann. 

In der Immuntherapie des Stadium-IV-NSCLC spielt die Immuntherapie mit Pembrolizumab eine wichtige Rolle. Pembrolizumab ist bei Tumoren mit hoher PD-L1-Expression (≥50%) die Therapie der Wahl und wird als Monotherapie verwendet. In der aktuell vorgestellten Studie KEYNOTE-042 wurde gezeigt, dass eine Ausweitung des Einsatzes von Pembrolizumab auf alle PD-1-positiven Tumore (PD-L1≥1%) zwar mit einer signifikanten OS-Verbesserung im Gesamtkollektiv im Vergleich zu einer Standard-Chemotherapie einhergeht, ein echter Benefit jedoch nur den Patienten mit einer hohen PD-L1-Dichte (≥50%) vorbehalten bleibt.

Der Vorteil gegenüber Chemotherapie nahm mit der PD-L1-Expressionsdichte ab. (5) Interessanterweise konnte in der ebenfalls beim diesjährigen ASCO präsentierten Phase-IIIKombinationsstudie KEYNOTE-407, in der Pembrolizumab zusammen mit Chemotherapie beim squamösen NSCLC in der Erstlinie zum Einsatz kam, eine Abhängigkeit des Therapieerfolgs von der PD-L1-Expression nicht festgestellt werden. (6) Hier zeigte sich bezogen auf die Gesamtpopulation ein signifikanter PFS-Vorteil (medianes PFS 6,4 vs. 4,8 Monate, HR 0,56; p<0,0001) gegenüber einem entsprechenden Chemotherapiearm ohne Pembrolizumab, der auch aufgesplittet nach PD-L1-Expression bestehen blieb. Die Hazard Ratio (HR) lag in allen untersuchten Gruppen zwischen 0,57 und 0,64. Aufgrund der hohen Relevanz der Ergebnisse sei zu erwarten, dass die Kombination aus Pembrolizumab und Chemotherapie sich in der Therapie des fortgeschrittenen NSCLC mit niedriger PD-L1Expression (<50%) durchsetzen wird.


Endlich Therapiefortschritte beim Kleinzeller 

Beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) standen beim diesjährigen ASCO die Immuntherapie mit Pembrolizumab und die zielgerichtete Therapie mit dem biomarkerspezifischen Inhibitor Rovalpituzumab-Tesirin (Rova-T) im Fokus. Pembrolizumab (200 mg i.v. q3w) wurde im Rahmen einer Multi-Kohortenstudie der Phase II bei vorbehandelten SCLC-Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten Tumoren über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren eingesetzt. Primärer Endpunkt war die Ansprechrate (ORR). Das Ansprechen auf den Checkpoint-Inhibitor ist deswegen von großem Interesse, da Untersuchungen zufolge nur 39% der kleinzelligen Lungentumoren den PD-L1-Marker tragen. In der Gesamtpopulation zeigte sich eine ORR-Rate von 18,7%, die laut Schumann mit dem Ansprechen auf die Standardtherapie Topotecan vergleichbar ist. Aufgeschlüsselt nach PD-L1-Status konnte allerdings eine selektive Effektivität von Pembrolizumab bei PDL1-positiven Patienten festgestellt werden (PD-L1+ 35,7% vs. PD-L1- 6,0%), mit Ansprechraten, die der Chemotherapie deutlich überlegen sind. (7) Der Ansatz soll nun weiter verfolgt werden.


Interessante Zukunftsoption: Hemmung von DLL3 durch Rova-T

Ein vielversprechender Neuzugang im therapeutischen Arsenal beim SCLC ist das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Rova-T, das den neuroendokrinen Marker DLL3 anvisiert. Dieser wird bei etwa 80% der kleinzelligen Lungenkarzinome in und auf der Zelle exprimiert und ist damit für eine große Patientenpopulation relevant. In der einarmigen Phase-II-Studie TRINITY erhielten SLCL-Patienten mit mindestens zwei Vorbehandlungen, eine davon platinbasiert – es handelte sich somit um ein stark negativ selektioniertes Kollektiv –, den Wirkstoff Rova-T in einer Dosierung von 0,3 mg/kg i.v. täglich. Die erreichte Ansprechrate von 18-20% sei zwar „nicht die beste“, jedoch konnten viele der Patienten durch eine Stabilisierung ihrer Tumorerkrankung profitieren. Es zeigte sich eine Korrelation zwischen Therapieerfolg und der Höhe der DLL3-Expression, wobei über 70% der Dritt- und Viertlinienpatienten mit einer hohen Expression des Markers (≥75% der Tumorzellen positiv in der Immunhistochemie) einen klinischen Benefit im Sinne einer kompletten oder partiellen Response oder einer Krankheitsstabilisierung hatten. Die meisten Responder der Therapie fanden sich unter den Drittlinienpatienten mit hoher DLL3-Expression. Zu den häufigsten Toxizitäten der neuen Substanz zählten Fatigue, Photosensitivität, Pleuraerguss, peripheres Ödem und Thrombozytopenie, die jeweils bei 20-30% der Patienten auftraten. (8) Rova-T ist laut Schumann ein neuer additiver Ansatz beim SCLC mit großem Potenzial. Es sei zu erwarten, dass der Wirkstoff als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Substanzen zukünftig auch in frühere Therapielinien Einzug halten wird.


Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom – 
Neue Daten zu Bevacizumab in der Primär- und Rezidivtherapie 

Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die in der Erstlinie eine Bevacizumabhaltige Therapie mit anschließender Bevacizumab-Maintenance erhalten, haben einen signifikanten PFS-Vorteil gegenüber Patientinnen, die mit Standard-Chemotherapie allein behandelt werden. Dies hat eine im Jahr 2011 publizierte Datenauswertung der Phase-IIIStudie GOG 218 gezeigt. (9) Wie Prof. Bohlmann berichtete, wurden beim diesjährigen ASCO Daten zum Gesamtüberleben aus dieser Studie vorgestellt. (10) Diesen zufolge ist ein genereller Überlebensvorteil durch Bevacizumab nicht gegeben. Das mediane OS lag in den untersuchten Gruppen bei etwas über 40 Monaten (p=0,53). Dies sei eine „enttäuschende Konstellation“, stellte Bohlmann fest. Dennoch konnten ausgewählte Patientinnen von der Therapie auch profitieren: So zeigte sich in der Subgruppe der Patientinnen mit Fernmetastasen (FIGO-Stadium IV) und einer Bevacizumab-Erhaltungstherapie ein OSVorteil von 10 Monaten gegenüber Patientinnen, die keine Bevacizumab-Therapie erhalten haben (medianes OS 42,8 vs. 32,6 Monate). 

In einer weiteren, viel beachteten Präsentation wurde die Bedeutung einer Re-Challenge mit Bevacizumab in der rezidivierten Situation diskutiert. (11) Dieser Ansatz sei in Anbetracht der hohen Rezidivrate beim Ovarialkarzinom von großem Interesse. In der Phase-III-Studie MITO16B, die bei Bevacizumab-vorbehandelten Patientinnen mit Rezidiv eines platinsensiblen Ovarialkarzinoms die Effektivität einer platinbasierten Chemotherapie mit und ohne Bevacizumab untersuchte, zeigte sich ein signifikanter PFS-Unterschied zugunsten der Bevacizumab-haltigen Therapie (medianes PFS 11,8 vs. 8,8 Monate). Ein Überlebensvorteil durch die antiangiogene Re-Challenge war jedoch nicht festzustellen (medianes OS 26,6 vs. 27,1 Monate). Auch wenn dieses Ergebnis für den potentiellen Nutzen der Wiederaufnahme von Bevacizumab in der rezidivierten Situation spricht, bedürfe es für ein abschließendes Urteil weiterer Daten, schloss Bohlmann.


Neue Substanzen in der Rezidivtherapie des Ovarialkarzinoms

Beim rezidivierten/refraktären Ovarialkarzinom gewinnt die Therapie mit neuen Substanzen zunehmend an Bedeutung. Eine der Substanzen, die hierbei im Fokus steht, ist der PARPInhibitor Niraparib. Niraparib wird seit November 2017 als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit einem platinsensiblen Ovarialkarzinomrezidiv unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus eingesetzt und gilt laut Bohlmann in dieser Indikation mittlerweile als Standard. In der offenen, einarmigen Phase-II-Studie QUADRA wurde Niraparib (Startdosis 300 mg) nun als Monotherapie in der Late-line-Situation – ab der vierten Therapielinie – evaluiert. (12) Über ein Viertel der eingeschlossenen Patientinnen erhielt Niraparib als mindestens sechste Therapielinie, zwei Drittel waren platinresistent oder –refraktär und 62% mit Bevacizumab vorbehandelt. 20% hatten eine BRCA-Mutation, 48% waren HRD-positiv. Die Studie hat ihren primären Endpunkt – die Ansprechrate (ORR) gemäß RECIST in der HRD-positiven, Platin-sensitiven und PARP-Inhibitor-naiven Population – erreicht. Die ORR-Rate (komplette + partielle Remissionen) von 27% sei in Anbetracht der hohen Zahl der Vortherapien bemerkenswert, so Bohlmann. Ebenso sei die Krankheitskontrollrate (komplette + partielle Remissionen + stabile Erkrankung) mit 69% „exorbitant hoch“, gerade auch, weil sie durch ein chemotherapiefreies Regime erzielt wurde. Als positiv sei des Weiteren zu werten, dass sowohl Patientinnen mit als auch solche ohne eine BRCA-Mutation angesprochen hatten. Diese Ergebnisse müssten nun in einer plazebokontrollierten Studie weiter evaluiert werden.

Eher enttäuschende Ergebnisse zeigten sich mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab als Monotherapie (200 mg) beim fortgeschrittenen rezidivierten Ovarialkarzinom. Wie Daten aus der Phase-II-Studie KEYNOTE-100 zeigen, können nur wenige Patientinnen von der Therapie profitieren: Die ORR-Rate lag in der Gesamtpopulation bei 8,0% und die Rate für einen klinischen Benefit bei unter 40%. (13) Es konnte auch keine besonders profitierende Subgruppe identifiziert werden. Weder beim PFS noch beim OS zeigten sich überzeugende Resultate, sodass nur von einem bescheidenen antitumoralen Effekt der Substanz in diesem Setting auszugehen sei. 


Kombinationstherapie mit Niraparib und Pembrolizumab im Fokus

Deutlich positiver sind die Resultate, die mit einer Kombinationstherapie aus Niraparib und Pembrolizumab beim platinresistenten bzw. -refraktären Ovarialkarzinom in der TOPACIO/KEYNOTE-162-Studie erzielt wurden (14) – denn sie zeigen, dass ein chemotherapiefreies Regime selbst bei dieser „extrem schwer zu behandelnden“ Erkrankung erfolgreich sein kann. In dieser Phase-I/II-Studie erhielten die Patientinnen, die im Median mit zwei Therapielinien vorbehandelt waren, nach der Dosisfindungsphase 200 mg Niraparib einmal täglich oral und 200 mg Pembrolizumab i.v. alle 3 Wochen. Primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) gemäß RECIST 1.1. Bei den auswertbaren Patientinnen zeigten sich eine ORR von 25% und eine Krankheitskontrollrate von 67%. Laut Bohlmann seien dies „sehr spannende Daten“ in einer Größenordnung, die in dieser hochselektionierten, prognostisch ungünstigen Gruppe bislang mit keiner Chemotherapie erreicht worden ist. Das Ansprechen auf die Kombinationstherapie zeigte sich unabhängig vom BRCA-Mutations- und Platinstatus der Patientinnen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse ≥Grad 3 waren Anämie (21%) und Thrombozytopenie (9%). Wie der Mannheimer Experte erklärte, seien dies vertretbare, behandelbare und schon bekannte Nebenwirkungen des PARP-Inhibitors. Eine Bestätigung der hier erzielten Wirksamkeitsdaten in einer prospektiven, randomisierten, plazebokontrollierten Studie wäre nach Bohlmanns Ansicht ein echter Durchbruch in der Therapie des platinrefraktären bzw. -resistenten Ovarialkarzinoms.


Hormonrezeptorpositives fortgeschrittenes Mammakarzinom – 
CDK4/6-Inhibition als chemotherapiefreie Behandlungsoption


Neue Entwicklungen in der Therapie des Hormonrezeptor(HR)-positiven, HER2-negativen fortgeschrittenen Mammakarzinoms standen im Mittelpunkt des Vortrags von Prof. Fasching. Bislang wurden Patientinnen mit solchen Mammakarzinomen entweder mit Chemotherapie oder einer Hormon-Monotherapie behandelt, wobei laut Leitlinien der Hormontherapie der Vorzug zu geben ist. In der Praxis hätte sich jedoch gezeigt, dass die Ärzte insbesondere bei jüngeren Patientinnen (≤ 65 Jahre) immer noch vermehrt auf die Chemotherapie vertrauen. Mit der Einführung der CDK4/6-Inhibitoren bestehe nun die Möglichkeit, die Effektivität der Hormontherapie durch Kombination mit einem oralen Wirkstoff zu erhöhen, bei ambulanter Durchführbarkeit der Therapie. Alle Studien mit CDK4/6-Inhibitoren plus Hormontherapie hätten „durch die Bank“ eine Verdopplung des medianen PFS im Vergleich zu der entsprechenden Hormon-Monotherapie gezeigt, erklärte Fasching. Es sei ein echter Klasseneffekt für diese Inhibitoren festzustellen und sie hätten das Potenzial, die Chemotherapie beim Mammakarzinom weiter zurückzudrängen. 


Phase-III-Daten zu Ribociclib

Ein bewährter Kombinationspartner für CDK4/6-Inhibitoren in klinischen Studien ist der Östrogenrezeptorantagonist Fulvestrant. In der Phase-III-Studie MONALEESA kam dieser in Kombination mit dem neuen CDK4/6-Inhibitor Ribociclib zum Einsatz. (15) Eingeschlossen in die Studie waren postmenopausale Patientinnen mit fortgeschrittenen HR+/HER2Karzinomen, die zuvor höchstens eine Hormontherapie für ihre fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten. Die Patientinnen wurden gemäß ihrem Ansprechen auf frühere Hormontherapien definierten Gruppen zugeordnet. Sie erhielten in zwei Armen randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder Ribociclib (600 mg/Tag oral, 3 Wochen on, 1 Woche off) plus Fulvestrant (500 mg) oder Plazebo plus Fulvestrant. Primärer Endpunkt war das PFS. 

In den von den Prüfärzten erhobenen Daten zeigte sich eine deutliche Verbesserung des medianen PFS von 12,8 Monaten auf 20,5 Monate (HR 0,59; einseitiger p-Wert 0,00000041). Dieses Ergebnis wurde durch ein unabhängiges Prüfkomitee bestätigt: Hier war der Vorteil durch die Kombinationstherapie noch deutlicher, mit einem noch nicht erreichten medianen PFS in der Ribociclib/Fulvestrant-Gruppe gegenüber 10,9 Monaten in der Plazebo/Fulvestrant-Gruppe. Alle Subgruppen profitierten von Ribociclib, unabhängig vom Status ihrer anzunehmenden „hormonellen Responsiveness“. Die Ansprechrate (ORR) unter der Kombinationstherapie verbesserte sich im Vergleich zur Fulvestrant-Monotherapie um mehr als 10 Prozentpunkte (32,4% vs. 21,5%). Die Raten für einen klinischen Benefit lagen bei 70,2% vs. 62,8% zugunsten der Kombinationstherapie.

Dosisreduktionen waren unter der Kombinationstherapie bei etwa einem Drittel der Patientinnen erforderlich. Die relative Dosisintensität für Ribociclib in Bezug auf Plazebo (100%) lag bei 92%, was als Zeichen der guten Durchführbarkeit der Therapie zu werten ist. Die häufigsten Nebenwirkungen unter der Kombinationstherapie waren hämatologischer Natur (Neutropenie 69,6%, Leukopenie 28,4%, Anämie 17,2%, Thrombozytopenie 8,5%). Febrile Neutropenie trat nur bei 1% der Patientinnen auf. „Diese Daten zeigen, dass wir Ribociclib super mit Fulvestrant kombinieren können – sowohl bei Frauen, die gut auf eine vorherige Hormontherapie angesprochen haben, als auch bei solchen, bei denen eine Resistenz anzunehmen ist“, kommentierte Fasching.


Ribociclib im Fokus deutscher Brustkrebsstudien

Die in der MONALEESA-3-Studie erhobenen Sicherheitsdaten fanden auch in der deutschen Studie RIBECCA Bestätigung. (16) Wie Fasching darlegte, seien hier in einem Kollektiv von HR+/HER2-Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom die gleichen Sicherheitssignale wie in den anderen Studien zum CDK4/6-Inhibitor beobachtet worden, sodass eine Konsolidierung der Daten erreicht wurde. „Wir können nun behaupten, dass wir uns mit dem Medikament auskennen“, schloss der Experte. Hauptsächlich handele es sich um hämatologische Nebenwirkungen, andere unerwünschte Effekte seien selten.

In der nicht-interventionellen Studie RIBANNA soll nun bei postmenopausalen Frauen mit HR+/HER2-lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs die Effektivität verschiedener Behandlungssequenzen in der klinischen Routine bewertet werden, beginnend mit (i) Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer, (ii) einer endokrinen Therapie oder (iii) einer Chemotherapie. (17)  Es handele sich hierbei um eine äußerst komplexe Datenanalyse und –interpretation, aus der man unter anderem lernen könne, wie sich eine Chemotherapie möglichst lange hinauszögern lässt.


Fortschritte in der onkologischen Supportivtherapie bei Kindern

Die Heilungsraten in der Kinderonkologie haben sich in den vergangenen Jahrzehnten stetig verbessert und liegen heute insgesamt bei 80-85%, berichtete Prof. Jürgens. Dieses Ergebnis sei durch die Entwicklung immer effektiverer zytostatischer Therapien einerseits und die ebenso beeindruckenden Fortschritte in der Supportivtherapie andererseits möglich geworden. Nur durch den Einsatz effektiver Supportivmaßnahmen sei es für Kinder möglich, die Krebstherapie in ihrer Belastung überhaupt zu überleben, gab der Kinderonkologe zu bedenken. Zu den diesbezüglich wesentlichen Errungenschaften zählt die wirksame Bekämpfung infektiöser Komplikationen der zytostatischen Therapie durch die Entwicklung evidenzbasierter Standards für entsprechende frühinterventionelle Maßnahmen. 

Eine weitere wichtige Säule der Supportivtherapie ist die Antiemese. Deren überragende Bedeutung in der Kinderonkologie erschließt sich aus der Tatsache, dass die bei Kindern und Jugendlichen eingesetzten intensiven systemischen Kombinationschemotherapien in der Regel hoch emetogen sind. Die Einführung der 5-HT3-Rezeptorantagonisten, z.B. Ondansetron, in den 1980er Jahren war der erste Meilenstein einer wirksamen Antiemese. 5-HT3-Rezeptorantagonisten sind seither, mit oder ohne Dexamethason, zum Standard der antiemetischen Therapie in der pädiatrischen Onkologie geworden. Ein weiterer Durchbruch konnte durch die Antagonisierung des Neurokinin(NK)1-Rezeptors mit innovativen Wirkstoffen wie z.B. Aprepitant erzielt werden. Die Erweiterung der Standardantiemese um einen NK1-Rezeptorantagonisten führte in der internistischen Onkologie zu einer wesentlichen Verbesserung der antiemetischen Kontrolle unter zytostatischen Therapien und ist entsprechend in die Leitlinien eingegangen. 


Aprepitant und Fosaprepitant auch für Kinder verfügbar

2015 konnte für die Anwendung von Aprepitant in Ergänzung zu Ondansetron, mit oder ohne Dexamethason, auch bei Kindern und Jugendlichen unter Chemotherapie erstmals in einer randomisierten Studie eine wesentliche Verbesserung der antiemetischen Effektivität im Vergleich zu Kontrollregimen ohne Aprepitant aufgezeigt werden. (18) Auf Basis dieser Daten wurde Aprepitant im Jahr 2016 für die Anwendung bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren zugelassen – und zwar als Pulver zur Herstellung einer Suspension. Ganz aktuell ist die Zulassung der intravenösen Darreichungsform Fosaprepitant für die pädiatrische Anwendung. 

Fosaprepitant wird bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Monaten und mindestens 6 kg Körpergewicht in Kombination mit einem 5-HT3-Rezeptorantagonisten mit oder ohne einem Kortikosteroid wie Dexamethason verabreicht. Bei ein- oder mehrtägigen hoch emetogenen Chemotherapieregimen (HEC) und bei ein- oder mehrtägigen moderat emetogenen Chemotherapieregimen (MEC) wird Fosaprepitant bei Kindern und Jugendlichen als intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheter an den Tagen 1, 2 und 3 verabreicht. An den Folgetagen der Chemotherapie (Tag 2 und 3) kann anstelle von intravenösem Fosaprepitant auch orales Aprepitant gegeben werden. Bei eintägigen Regimen einer HEC oder MEC kann Fosaprepitant als intravenöse Infusion alternativ auch ausschließlich an Tag 1 der Chemotherapie gegeben werden. Beide Dosierschemata sind der Fachinformation zu entnehmen.

„Wir sind sehr froh, dass wir nun das intravenöse Präparat haben, denn Säfte werden von kleinen Kindern oft abgelehnt“, erklärte Jürgens. Mit den nun verfügbaren Medikamenten seien die Voraussetzungen für eine effektive Verbesserung des antiemetischen Standards bei Kindern und Jugendlichen unter zytostatischer Therapie gegeben. Wichtig ist es nach Ansicht des Experten, frühzeitig mit der antiemetischen Therapie zu beginnen, damit die Kinder das akute Erbrechen gar nicht erst erleben. Auf diese Weise könne der Antizipation des Erbrechens wirksam entgegengetreten werden. Mit den heutigen Möglichkeiten habe man bei zwei Drittel der kleinen Patienten die akute Emesis vollständig unter Kontrolle. Bedauerlich sei allerdings die Tatsache, dass seit der Zulassung von Aprepitant für die Erwachsenenbehandlung über zehn Jahre vergehen mussten, bis nun auch Kinder von dieser wirksameren antiemetischen Medikation profitieren können.



Literaturverweise

  1. Antonia SJ et al., N Engl J Med 2017;377(20):1919-1929
  2. Durm G et al., ASCO 2018, Abstract # 8500
  3. Mos TS et al., ASCO 2018, Abstract # 9004
  4. Nakamura A et al., ASCO 2018, Abstract # 9005
  5. Lopes G et al., ASCO 2018, Abstract # LBA4
  6. Paz-Ares L et al., ASCO 2018, Abstract # 105
  7. Schellens J et al., ASCO 2018, Abstract # 5514
  8. Carbone DP et al., ASCO 2018, Abstract # 8507
  9. Burger, RA et al. N Engl J Med 2011; 365: 2473–2483
  10. Burger RA et al. ASCO 2018, Abstract # 5517
  11. Pinata S et al. ASCO 2018, Abstract # 5506
  12. Moore KN et al. ASCO 2018, Abstract # 5514
  13. Matulonis U et al. ASCO 2018, Abstract # 5513
  14. Konstantinopoulos P et al. ASCO 2018 # 106
  15. Slamon DJ et al. ASCO 2018, Abstract # 1000
  16. Fasching PA et al. ASCO 2018, Abstract # 1051
  17. Beobachtungsplan Ribanna (CLEE011ADE03)
  18. Kang HJ et al., Lancet Oncol 2015;16:385-94



Autorin: Andrea Schäffer, Holzkirchen




Quelle: 42. Münchener Fachpresse-Workshop der POMME-med GmbH am 19. Juli 2018 in München; Gemeinsame Sponsoren: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Novartis Pharma GmbH, MSD Sharp & Dohme GmbH, Tesaro Bio Germany GmbH (tB).