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Optimierung der Therapie beim kolorektalen Karzinom, Nierenzellkarzinom sowie bei der Meningeosis neoplastica

München (18. Mai 2011) – In den letzten Jahren wurden bei vielen Tumorentitäten deutliche Fortschritte in der Therapie erzielt, die den Patienten zu Gute kommen. Der 1. Münchener Fachpresse-Workshop „Onkologie“ beleuchtete diese Therapiefortschritte in der metastasierten Situation bei zwei soliden Tumoren, dem kolorektalen Karzinom und dem Nierenzellkarzinom, und bei einer ZNS-Komplikation, die heute immer häufiger gesehen wird, der Meningeosis neoplastica.

Als ganz wesentlich für die Verbesserung der Therapie des kolorektalen Karzinoms (CRC) erwies sich die Entdeckung, dass das K-RAS-Gen ein prädiktiver Marker für das Therapieansprechen ist. Damit kann vorhergesagt werden, dass Patienten mit einem K-RAS-Wildtyp von einer Therapie mit einem EGFR-Inhibitor profitieren werden. In verschiedenen Studien wurde bewiesen, dass der vollhumane monoklonale Antikörper Panitumumab (Vectibix®) sowohl in der Mono- als auch in der Kombinationstherapie bei Patienten mit K-RAS-Wildtyp eine deutliche Verlängerung des progressionsfreien Überlebens bewirkt. Mindestens ebenso rasant verlief die Entwicklung beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC). Bis vor wenigen Jahren noch waren in der fortgeschrittenen Situation Überlebenszeiten von wenigen Monaten normal und es gab kaum Behandlungsoptionen. Mittlerweile hat sich diese Situation grundlegend geändert.

Neben verschiedenen anderen zielgerichteten Substanzen steht mit Pazopanib (Votrient®) eine Substanz zur Verfügung, die nicht nur aufgrund ihrer Effektivität, sondern auch wegen ihrer guten Verträglichkeit in vielen klinischen Situation zur Anwendung kommt und damit die Behandlung entscheidend optimiert. 

Auch bei der Behandlung der Meningeosis neoplastica gibt es Fortschritte. Für diese Komplikation im ZNS, die meist als Ausdruck einer fortgeschrittenen malignen Erkrankung gewertet werden muss, gibt es heute durchaus Behandlungsmöglichkeiten. Bei ALL oder aggressiv verlaufenden Non-Hodgkin-Lymphomen wird heute sogar eine gezielte ZNS-Prophylaxe durchgeführt. Entscheidend ist die frühzeitige Diagnosestellung, damit die Therapie rasch eingeleitet werden kann. Das liposomal verkapselte Cytarabin (DepoCyte®) ist ein deutlicher Gewinn für die Therapie der MN, da es effektiv ist und darüber hinaus den Leidensdruck der Patienten erheblich verringert. Denn es wirkt länger und muss daher nur alle zwei bis drei Wochen intrathekal verabreicht werden.

Kolorektales Karzinom: Personalisierte Therapie mit Panitumumab bei K-RAS-Wildtyp

Panitumumab ist der erste und einzige zu 100 % humane Antikörper zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC). „Das Fehlen eines jeglichen Mausanteils hat eine bessere Verträglichkeit in der alltäglichen Praxis zur Folge. Anaphylaktische Ereignisse erwarten wir bei dieser Substanz nicht“, bestätigte Dr. med. Albrecht Kretzschmar, Onkologe aus Leipzig, aus seiner Erfahrung. Panitumumab bindet an den Rezeptor des Epidermal Growth Factor (EGFR). Entscheidend bei diesem Schritt ist das Protooncogen K-RAS, erklärte Kretzschmar weiter. Bei der Mehrzahl der Patienten – ungefähr 60 % – liegt das K-RAS-Gen nicht mutiert (K-RAS-Wildtyp) vor und nur bei diesen Patienten kann die Bindung von Panitumumab an den EGFR die nach geschaltete Signaltransduktion blockieren und die Tumorproliferation unterbinden. Anzustreben ist daher eine Therapie, die sich direkt an der individuellen Situation des Patienten ausrichtet und vorliegende Biomarker wie den  K-RAS-Status berücksichtigt. Die Bestimmung des K-RAS-Mutationsstatus spielt daher als prädiktiver Biomarker eine wichtige Rolle in der Therapie des mCRC und sollte verpflichtend durchgeführt werden. Zudem sei K-RAS sehr persistent, die Mutation entstehe im Allgemeinen sehr früh im Tumorgeschehen, so Kretzschmar weiter. Der molekularpathologische Test auf Mutationen des K-RAS-Gens kann also an Gewebe aus dem Primärtumor durchgeführt werden. Die Firma Amgen hat in einer Vorreiterrolle nicht nur die Bedeutung dieses Gens aufgedeckt, sondern auch prospektiv-randomisierte Studien zur klinischen Bestätigung der Bedeutung des K-RAS-Mutationsstatus initiiert.

Umfangreiches Studienprogramm in der Erst- und Zweitlinientherapie des CRC

Panitumumab hat sich als Monotherapie für die Behandlung des metastasierten, EGFR-exprimierenden CRC mit nicht mutiertem K-RAS-Gen (K-RAS-Wildtyp) bei Patienten nach einer Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen Chemotherapie bewährt. Neben dieser zugelassenen Indikation wurde Panitumumab in der Studie 20050203 (PRIME) als Kombinationspartner mit der Erstlinientherapie FOLFOX getestet (Douillard JY et al. J Clin Oncol 28 2010). Kretzschmar betonte, dass im Rahmen dieser randomisierten Phase-III-Untersuchung erstmals die Tumorgewebsproben der behandelten Patienten prospektiv auf das Vorliegen einer K-RAS-Mutation untersucht wurden. Der internistische Onkologe sagte weiter: „Die Verknüpfung von K-RAS und Tumoransprechen bei EGFR-Antikörpern war lange nicht bekannt. Durch Amgen wurde Pionierarbeit bei der Klärung der Rolle dieses Gens beim kolorektalen Karzinom durch die prospektive Testung in diesen Untersuchungen geleistet“. Die Kombination des Antikörpers mit FOLFOX-Chemotherapie bewirkte ein statistisch signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS) als die alleinige Chemotherapie (9,6 Monate versus 8,0 Monate (p=0,02). Das Langzeit-Follow-up dieser Daten wird nun auf dem diesjährigen weltgrößten Krebskongress ASCO präsentiert. Darüber hinaus belegt die Studie 20050181 (‘181’) den guten Effekt von Panitumumab in Kombination mit FOLFIRI in der Zweitlinientherapie (Peeters M et al. J Clin Oncol 28 2010). Bei Vorliegen des K-RAS-Wildtyps führte die Kombinationstherapie gegenüber der alleinigen Chemotherapie zu einem PFS-Vorteil von zwei Monaten (5,9 vs. 3,9 Monate; p=0,004) und somit zu einer Risikosenkung um 27%. Kretzschmar verweis darauf, dass die Ansprechrate durch die zielgerichtete Therapie mehr als verdreifacht werden konnte (OR 35% vs. 10%; p<0,001). „Im geblindeten unabhängigen Review zeigte sich, dass es zu einer sehr eindrucksvollen Metastasenschrumpfung kam. Davon profitieren insbesondere symptomatische Patienten – auch mit einem schlechten Allgemeinzustand“, so die praktischen Erfahrungen des Onkologen. Abschließend zog Kretzschmar das Fazit, dass durch die Testung auf den K-RAS-Status eine personalisierte Therapie mit Panitumumab dieser durch hohe Mortalitätsraten gekennzeichneten Tumorerkrankung ermöglicht wird. Die damit erhöhte Vorhersagewahrscheinlichkeit eines Behandlungserfolgs macht die personalisierte Anti-EGFR-Therapie aus Sicht der Behandler und Patienten wie auch der Kostenträger zu einer modernen und attraktiven Therapieoption.

Metastasiertes Nierenzellkarzinom: Pazopanib ist fester Bestandteil der Leitlinien

„Beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) liegt die 5-Jahres-Überlebensrate im Bereich von 0 bis 13%, die mittlere Überlebensdauer liegt unbehandelt bei 6 Monaten“, führte PD Dr. med. Margitta Retz, Urologin von der Technischen Universität München aus. Aber in den letzten Jahren haben die sprunghaft angestiegenen Therapieoptionen Bewegung in die Therapie gebracht, so dass heute von einer „Ära der zielgerichteten Therapien“ gesprochen werden kann. Mittlerweile stehen sechs zielgerichtete Substanzen für die Therapie des mRCC zur Verfügung.

Die evidenzbasierten Weiterentwicklungen bei diesem urologischen Tumor werden meist sehr schnell in den Leitlinien der verschiedenen Fachgesellschaften abgebildet, um eine praktische Anleitung für die Therapie zu ermöglichen. Sowohl die Empfehlungen des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) der USA als auch die Leitlinien der European Association of Urology (EAU) und zudem auch die gerade aktualisierten Leitlinien der Europäischen Krebsgesellschaft ESMO (Ljungberg B et al. Eur Association Urol 2010) haben das seit nunmehr einem Jahr zugelassene Pazopanib als First- und Second-Line-Substanz in ihre aktuellen Versionen aufgenommen. In der Erstlinientherapie stehen laut der aktuellen Guidelines mit dem oralen Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor Pazopanib nun drei sehr effektive Arzneimittel zur Verfügung.

Pazopanib hat sich auch im Praxisalltag bewährt

„Wenn wir diese drei Therapien – Pazopanib, Sunitinib und Bevacizumab+IFN – hinsichtlich ihrer Effektivität betrachten, so ergeben alle Zulassungsstudien ein progressionsfreies Überleben von ca. 11 Monaten“, unterstrich Retz. Daher gilt es im klinischen Alltag einen Blick auf die Nebenwirkungen zu richten, denn diese sind laut der mRCC-Spezialistin das entscheidende Kriterium, ob ein Patient seine Therapie annimmt und wie er damit leben kann. Die für die Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) klassenspezifischen unerwünschten Ereignisse wie Diarrhoe, Hypertonie, Übelkeit und Erbrechen sowie Fatigue müssen auch beim Einsatz von Pazopanib berücksichtigt werden. Eine regelmäßige Kontrolle der Leber- und Blutwerte empfiehlt sich. „Allerdings sind die Ausprägungen der unerwünschten Wirkungen meist mild, Grad 3 bis 4 Toxizitäten können wir kaum beobachten“, so Retz weiter. Ebenso sind die, die Patienten oft sehr einschränkenden Hand-Fuß-Syndrome sowie die Stomatitis unter Pazopanib erfreulich gering ausgeprägt.

Welchen Nutzen die Pazopanib-Therapie durch die subjektiv gering ausgeprägten Nebenwirkungen aufweist, beschreibt Retz an einem Patientenbeispiel. Der 58jährige Patient mit einem mRCC mit intermediärem Risiko bekommt anfänglich Sunitinib. Trotz des Erreichens einer partiellen Remission (PR) muss aufgrund eines subjektiv als sehr belastend empfundenen Hand-Fuß-Syndroms sowie einer Stomatitis die Dosis reduziert werden. Das Ansprechen nimmt daraufhin ab. Mit der Markteinführung von Pazopanib wurde der Patient umgestellt. „Wir erhofften uns eine bessere Verträglichkeit, so dass wieder die volle Dosierung gegeben werden kann“, erläuterte Retz diese Entscheidung. Umgehend stellte sich wieder eine PR ein. Mittlerweile hat der Patient den 10. Zyklus Pazopanib erhalten. Schwere Hauttoxizitäten traten nicht auf. Mit relativ milden und gut beherrschbaren Nebenwirkungen konnte bis heute ein stabiler Krankheitsverlauf erreicht werden. Retz betonte: „Guidelines stellen die theoretische Grundlage der therapeutischen Optionen dar. Die Aufgabe des Arztes ist es, diese Leitlinien in den Alltag zu übersetzen. Die Kunst des Arztes besteht darin, den Patienten im Alltag  sicher durch die Nebenwirkungen der Therapie zu führen, um ihm möglichst lange eine effektive Therapie anbieten zu können.“ Abschließend gab die Urologin noch einen praktischen Tipp: Patientendokumentationsbögen bieten eine sinnvolle Unterstützung, wenn ein schneller Überblick über das Befinden des Patienten benötigt wird.

Meningeosis neoplastica (MN): Möglichst rasche Diagnosestellung erforderlich

Die Meningeosis neoplastica, auch leptomeningeale Metastasen genannt, ist häufiger als oftmals angenommen, erklärte PD Dr. med. Mathias Schmid, Stadtspital Triemli in Zürich, Schweiz. Bei genauem Hinsehen zeigt sich, dass es beispielsweise bei Bronchialkarzinomen, Mammakarzinomen und Melanomen bei bis nahezu einem Viertel der Patienten im fortgeschrittenen Stadium zu einer MN kommt. Bei allen soliden Tumoren insgesamt kann laut Schmid davon ausgegangen werden, dass rund 10% der Patienten eine MN erleiden. Auch bei hämatologischen Erkrankungen ist eine MN nicht sehr selten. Die Anzahl steigt zudem – dies hängt seiner Meinung nach mit den heutigen verlängerten Krankheitsverläufen zusammen. „Insgesamt wird die MN unterschätzt und unterbewertet“, so Schmid.

Da eine MN in den meisten Fällen unbehandelt innerhalb weniger Wochen zum Tod führt, ist eine frühzeitige und exakte Diagnosestellung im Therapiekonzept wesentlich, sagte Schmid weiter. „Damit müssen wir uns allerdings der nächsten Schwierigkeit stellen: Die Diagnosestellung ist oft nicht einfach.“ Noch am leichtesten ist die Diagnose laut Schmid bei MN infolge hämatologischer Neoplasien. Da dort meist viele Tumorzellen aus der Liquorflüssigkeit nachweisbar sind, kommt eine Detektion mit Hilfe der Zytomorphologie oder per Immunphänotypisierung in Frage. „Bei den hämatologischen Neoplasien lässt sich die MN in 95% der Fälle durch die Liquorzytologie alleine nachweisen“. Bei den soliden Tumoren hingegen sind oft nur wenige Zellen detektierbar. Diese sind zudem mikroskopisch schwer von anderen Zellarten zu unterscheiden, so dass bei der Diagnose der bildgebenden Diagnostik und insbesondere der MRT eine große Bedeutung zukommt. Die wichtigste Voraussetzung für eine frühe Diagnose und entsprechende rasche Therapie der MN ist, bei Symptomen wie Kopf- oder Rückenschmerzen, Hirnnervenparesen, diffusen radikulären Beschwerden und Psychosyndromen rechtzeitig an eine MN zu denken und eine gezielte Diagnostik einzuleiten, sagte Schmid.

Liposomales Cytarabin: Entscheidender Beitrag zur Therapieoptimierung

Die frühe Diagnose erlaubt eine rasche Behandlung, was den weiteren Krankheitsverlauf nachhaltig beeinflussen kann. Allerdings beschränkten sich Behandlungsmöglichkeiten lange Zeit nur auf eine Ganzhirnbestrahlung. „Da sind wir heute therapeutisch schon viel weiter gelangt und insbesondere das intrathekal zu verabreichende liposomal verkapselte Cytarabin hat einen wesentlichen Behandlungsfortschritt bewirkt“, erläuterte Schmid. Herkömmliche intrathekale Therapien wie Methotrexat und nicht liposomales Cytarabin weisen den Nachteil einer raschen Clearance auf, so dass 2 bis 3 intrathekale Gaben pro Woche erforderlich sind. Diese häufigen intrathekalen Gaben bei den konventionellen Therapien belasten die Lebensqualität der ohnehin durch ihre MN sehr beeinträchtigten Patienten zusätzlich..Daher hat sich zur intrathekalen Therapie das liposomale Cytarabin etabliert, das lumbal appliziert werden kann. Mit dieser besonderen Formulierung kann aufgrund der langsamen Freisetzung des Wirkstoffs eine Dauerwirkung erzielt werden. Damit wird die Cytarabinkonzentration im Liquor für mindestens 14 Tage im therapeutischen Bereich gehalten und das Medikament muss nur einmal in zwei Wochen geben werden. Auch die Verteilung von Cytarabin im gesamten Liquorraum ist laut Schmid wesentlich besser.

Eine aktuelle deutsche Analyse mit Daten aus Ulm, Rostock, Göttingen und Hannover belegt, dass liposomales Cytarabin bei MN hämatologischer und solider Karzinogenese effektiv und sicher ist. „Mit insgesamt 84 Patienten ist dies die zweitgrößte Datensammlung zu diesem Thema“, betonte Schmid. Deutlich wurde bestätigt, dass ein Ansprechen auf die intrathekale Therapie mit liposomalem Cytarabin mit einem verlängerten Überleben assoziiert ist. „Besonders ausgeprägt war der Erfolg bei Mammakarzinompatientinnen“, sagte der Onkologe. Eine systemische Toxizität des liposomalen Cytarabins wurde nicht beobachtet und eine zusätzliche simultane Bestrahlung stellte ebenfalls kein Problem dar. Schmid fasste abschließend zusammen: „Wir können mit der intrathekalen Gabe von liposomalem Cytarabin bei ausgewählten Patienten eine deutliche Prognoseverbesserung erzielen.“

Anmerkung

* Dieser Workshop wurde freundlicherweise unterstützt von:

• Amgen GmbH
• GlaxoSmithKline GmbH.

Quelle: Münchener Fachpresse-Workshop „Onkologie“, 18.05.2011 (tB).