Orale direkte Faktor-Xa-Inhibitoren – neue Strategien für eine optimierte Antikoagulationstherapie

 

Mannheim (13. April 2012) – Insbesondere zur Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) und zur Therapie/Sekundärprävention venöser Thromboembolien (VTE) stehen die neuen oralen Antikoagulanzien im Fokus des Interesses und waren damit ein wichtiges Thema auf der 78. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung (DGK) e.V. Die bisher zur Antikoagulation eingesetzten Medikamente – Heparine und Vitamin-K-Antagonisten (VKA) – weisen deutliche Nachteile in der Anwendung auf. Daher wurden und werden Wirkstoffe wie die direkten Faktor-Xa-Inhibitoren entwickelt, erklärte Prof. Andreas Götte, Paderborn, auf einem von Daiichi Sankyo Deutschland veranstalteten Symposium anlässlich der DGK-Tagung. Diese neuen Substanzen, wie beispielsweise der Faktor-Xa-Hemmer Edoxaban*, hätten in Studien deutliche Vorteile gegenüber Heparin und VKA gezeigt.1,2 Einen Überblick über die abgeschlossenen und noch laufenden Studien zu den neuen oralen Antikoagulanzien gab Prof. Christoph Stellbrink, Bielefeld. Edoxaban sei zurzeit der einzige Faktor-Xa-Inhibitor, der mit zwei unterschiedlichen Dosierungen zur Prävention von Thromboembolien bei VHF in einer Phase III-Studie (ENGAGE AF-TIMI 483) untersucht werde, berichtete Prof. Harald Darius, Berlin. Die Experten des Symposiums bekräftigten, dass die neuen oralen Antikoagulanzien aufgrund der bisherigen, ausgezeichneten Studienergebnisse einen wichtigen Stellenwert in der Schlaganfallprävention bei VHF sowie in der Therapie und Sekundärprophylaxe rezidivierender VTE erlangen könnten.

 

Vorhofflimmern ist die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung. 1,5–2,0% der Menschen in Europa sind davon betroffen4, erläuterte Prof. Kirchhof, Birmingham. VHF verursacht etwa jeden 5. Schlaganfall, erhöht die Mortalitätsrate deutlich und ist zudem eine häufige Ursache für ungeplante Krankenhausaufenthalte, schilderte Prof. Kirchhof die Problematik dieser Erkrankung.4 VHF führt zu einer Stase in den Vorhöfen. Dadurch bilden sich Blutgerinnsel (Thromben) in den Vorhöfen, die zu kardiogenen, oft schwer verlaufenden Schlaganfällen führen.

 

 

Nachteile der etablierten Wirkstoffe wirken sich auf die Praxis aus

 

Zur Behandlung und Sekundärprophylaxe von thromboembolischen Ereignissen stünden verschiedene Antikoagulanzien – VKA und Heparine – zur Verfügung, die jedoch einige Nachteile aufweisen könnten, erläuterte Prof. Stellbrink. Heparine – heute vorwiegend niedermolekulare – sind zwar einfach anzuwenden, leicht dosierbar und gut verträglich, sie müssen jedoch injiziert werden und können eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie auslösen. VKA werden oral gegeben, hätten aber eine geringe therapeutische Breite und ein hohes Risiko – insbesondere für intrakranielle – Blutungen, zudem seien zahlreiche Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und Nahrungsmitteln bekannt, so Prof. Stellbrink weiter. Aus den genannten Gründen ist bei Einnahme von VKA ein regelmäßiges Gerinnungsmonitoring notwendig.

 

Eine orale Antikoagulation mit VKA ist indiziert, wenn das Schlaganfallrisiko bei 2 % pro Jahr oder mehr liegt. Dies ist bei allen VHF-Patienten der Fall, es sei denn, sie sind jünger als 65 Jahre und leiden nicht an weiteren kardiovaskulären Erkrankungen, die im CHA2DS2VASc Score zusammengefasst sind (Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter, Diabetes mellitus, durchgemachter Schlaganfall/TIA, vaskuläre Erkrankung [periphere Verschlusskrankheit oder koronare Herzerkrankung sowie aortale Plaques in der Transösophagealen Echokardiographie]), Alter, Geschlecht. Obwohl es eindeutige Daten gäbe, dass diese VHF-Patienten von einer oralen Antikoagulation profitierten, werde sie vielen Patienten vorenthalten, berichtete Prof. Kirchhof. Im AFNET-Register wurden 50–75 % der Patienten adäquat antikoaguliert.5 „Dies ist, verglichen mit anderen Registern, schon recht gut“, so Prof. Kirchhof. Interessanterweise wurden Patienten, die von Kardiologen (niedergelassen oder im Krankenhaus tätig) behandelt wurden, besser antikoaguliert als Patienten, die bei niedergelassenen oder Krankenhaus-basierten Internisten oder Hausärzten in Behandlung waren. Laut Prof. Kirchhof würden weitere Daten zudem nahelegen, dass viele Patienten über die Jahre eine einmal begonnene Antikoagulation wieder beenden.

 

 

Vereinfachte Thromboembolieprophylaxe mit den neu entwickelten oralen Antikoagulanzien

 

Die eher geringe Akzeptanz der VKA-Therapie bereitete schließlich der Entwicklung neuer oraler Antikoagulanzien den Boden. Diese hemmen einzelne Gerinnungsfaktoren wie Faktor II (Thrombin) oder den aktivierten Faktor X (FXa). Ein Vertreter der Thrombinhemmer ist Dabigatran. Zu den FXa-Inhibitoren zählen Edoxaban, Rivaroxaban und Apixaban. Diese neuen Substanzen werden – nach der präklinischen Testung – meistens zuerst bei Patienten nach Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen untersucht, da es hier häufig zu postoperativen thromboembolischen Ereignissen komme, erklärte Prof. Götte die Entwicklung dieser Medikamente. Erst danach werden in groß angelegten Studien Sicherheit und Effizienz insbesondere bei der Behandlung und Langzeitprävention von VTE sowie der Schlaganfallprophylaxe bei VHF untersucht.

 

Edoxaban beispielsweise wurde in mehreren Phase-II-Studien zur VTE-Prävention nach Knie- oder Hüftgelenkersatzoperationen geprüft und dabei mit Placebo oder Dalteparin verglichen. Bei Patienten nach Implantation einer Hüftgelenk-Totalendoprothese (Hüftgelenk-TEP) führte Edoxaban im Vergleich zu Dalteparin ebenfalls zu einer signifikanten Reduktion von VTE bei ähnlich niedriger Blutungsrate, berichtete Prof. Götte.6 Bei VHF-Patienten zeigte Edoxaban in einer randomisierten Phase-II-Studie bei einmal täglicher Gabe mit Warfarin vergleichbare Blutungsraten.7 Darüber hinaus wurden Phase-III-Studien durchgeführt, in denen Edoxaban im Vergleich zu Enoxaparin zur Prävention von VTE nach Hüft- oder Kniegelenk-TEP bei asiatischen Patienten geprüft wurde.8

 

Laut Prof. Stellbrink konnte für die neuen oralen Antikoagulanzien in den bisher publizierten großen klinischen Studien gezeigt werden, dass sie eine bessere bzw. gleichwertige Effektivität, eine größere Sicherheit (vor allem in Hinblick auf die am meisten gefürchtete Hirnblutung) und eine deutlich vereinfachte Handhabung im Vergleich zu den VKA boten.9,10 Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften der neuen oralen Antikoagulanzien kommt es zu einem schnellen Wirkungseintritt, einer kurzen Halbwertszeit und es kann auf Gerinnungskontrollen verzichtet werden. Zudem sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten äußerst selten.1,2 Diese neuen Wirkstoffe könnten daher die Prophylaxe von Thromboembolien und Schlaganfällen vereinfachen. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz dürfen diese Substanzen allerdings nicht erhalten und ein direktes Antidot im Falle von schweren Blutungen steht bislang für keine der Substanzen zur Verfügung.

 

 

Vergleichbare Effektivität der neuen oralen Antikoagulanzien in der Behandlung und Prophylaxe von Thromboembolien

 

Bislang abgeschlossene Studien (RE-COVER9, EINSTEIN10) hätten für den Thrombininhibitor Dabigatran und den Faktor-Xa-Hemmer Rivaroxaban eine mit Warfarin zumindest vergleichbare Effektivität bei geringerer bis gleicher Blutungsinzidenz gezeigt, so Prof. Stellbrink. Auch bei VHF-Patienten hatten sich diese Ergebnisse (RE-LY-Studie11,12 mit Dabigatran, ROCKET-AF-Studie mit Rivaroxaban13, ARISTOTLE mit Apixaban14) bestätigt.

 

In der randomisierten, doppelblinden Studie HOKUSAI VTE15, in der Edoxaban mit Warfarin in der Behandlung der symptomatischen tiefen Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE) verglichen wird, soll gezeigt werden, dass Edoxaban der Standardtherapie ebenbürtig ist (non-inferiority Design). HOKUSAI VTE umfasst 7.500 Patienten in 40 Ländern (450 Zentren) und soll 2012 abgeschlossen sein. Die Patienten erhalten zuerst Heparin und dann entweder Edoxaban 60 mg/Tag oder Warfarin. Die Beobachtungszeit beträgt 3, 6 oder 12 Monate. Primärer Wirksamkeitsendpunkt ist eine symptomatische VTE (Kombination aus TVT, nicht tödlicher LE und tödlicher LE). Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt ist die Kombination aus symptomatischer TVT, LE und Tod. Der Sicherheitsendpunkt ist die schwere oder klinisch relevante Blutung.

 

 

Dosisfindungsstudie mit Edoxaban zur Optimierung der Antikoagulation bei VHF

 

In der RE-LY-Studie waren zwei Dosierungen von Dabigatran verglichen worden, wobei sich die niedrigere Dosis als genauso wirksam wie die Standardtherapie bei geringerem Blutungsrisiko und die höhere Dosis als effektiver bei vergleichbarem Blutungsrisiko erwiesen habe, berichtete Prof. Darius.11,12 Ein Phase-III-Studienprogramm mit zwei unterschiedlichen Dosierungen eröffne also die Möglichkeit, die Dosis hinsichtlich der Nutzen-Risiko-Balance zu optimieren und auf die besonderen Herausforderungen im klinischen Alltag flexibler zu reagieren, so Prof. Darius weiter. Dies erfolge beispielsweise in der Phase-III-Studie ENGAGE AF-TIMI 483, in der zwei unterschiedliche Dosierungen von Edoxaban bei einmal täglicher Gabe mit Warfarin hinsichtlich der Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit VHF verglichen werden.

 

ENGAGE AF-TIMI 48 sei bisher die größte Doppelblind-Studie mit Antikoagulanzien bei VHF, erläuterte Prof. Darius. Die Rekrutierung wurde im Dezember 2010 mit 21.105 Patienten in fast 1400 Zentren in 45 Ländern auf sechs Kontinenten abgeschlossen. Die Durchführung der Studie erfolgt in Verantwortung der TIMI-Studiengruppe (Akademische Forschungsorganisation – Academic Research Organization, ARO). In ENGAGE AF-TIMI 48 werden für Edoxaban die Dosierungen 30 mg 1 x täglich und 60 mg 1 x täglich eingesetzt. Die Kontrollgruppe erhält Warfarin mit einer Ziel-INR von 2,0–3,0. Eine Dosisanpassung von Edoxaban erfolgt u. a. bei Niereninsuffizienz (15 mg statt 30 mg, 30 mg statt 60 mg).3 Prof. Darius stellte heraus, dass Edoxaban der einzige Faktor-Xa-Inhibitor mit zwei unterschiedlichen Dosierungen (niedrige und hohe) in Phase III der klinischen Entwicklung zur Prävention von Thromboembolien bei VHF sei. ENGAGE AF-TIMI 48 soll darüber hinaus zusätzliche Erkenntnisse zum besseren Verständnis der Pathophysiologie von VHF liefern und helfen, Blutungs- und Embolierisiken präziser zu bestimmen.

 

Die bisherigen Studienergebnisse mit den neuen oralen Antikoagulanzien seien insgesamt vielversprechend ausgefallen. Es zeichne sich ab, dass diese Substanzen, wie beispielsweise die direkten Faktor-Xa-Inhibitoren, eine geeignete Therapieoption bei VHF und VTE darstellen könnten, lautete das Fazit der Kardiologen.

 

 

Informationen über Edoxaban

 

Edoxaban ist ein einmal täglich einzunehmendes gerinnungshemmendes Mittel, das direkt den Faktor Xa hemmt, einen wichtigen Faktor im Gerinnungsprozess. Daiichi Sankyo wird Edoxaban weltweit als potenzielle neue Therapie zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern und Therapie und Prävention rezidivierender VTE weiter entwickeln. Daiichi Sankyo verfügt über eine mehr als 25-jährige Erfahrung im Bereich der Erforschung der Faktor-Xa-Hemmung.

 

 

Informationen über Vorhofflimmern

 

Vorhofflimmern ist ein anormaler Herzrhythmus.16 Das Herz hat vier Hohlräume – zwei Vorhöfe (Atrien) und zwei Kammern (Ventrikel).17 Die Vorhöfe pumpen Blut in die Kammern und diese wiederum treiben das Blut in den Lungen- und Körperkreislauf. Vorhöfe und Kammern müssen in der richtigen rhythmischen Reihenfolge zusammenarbeiten, um das Blut möglichst effektiv mit jedem Herzschlag durch den Körper zu pumpen.17

 

Ein gesundes Herz pumpt Blut in einem regelmäßigen Rhythmus – mal schneller, mal langsamer –, aber immer mit dem gleichen Intervall zwischen den Schlägen.17 Leidet ein Patient unter Vorhofflimmern, feuern die Herzmuskelzellen eine Vielzahl elektrischer Impulse an die Vorhöfe ab und setzen so den normalen, kontrollierenden „Timer” im Herz außer Kraft.17 Wenn dies passiert, ziehen sich die Vorhöfe sehr schnell – jedoch nur partiell – zusammen, und die Effektivität der Pumpleistung sinkt.17 Wird zu wenig Blut aus den Vorhöfen heraustransportiert, kann es zum Stagnieren des Blutflusses und zur Blutgerinnselbildung kommen. Diese Gerinnsel können sich lösen und über den Blutstrom ins Gehirn gelangen, wo sie dann möglichweise einen Schlaganfall verursachen.17

 

 

Über venöse Thromboembolie

 

Venöse Thromboembolie (VTE) ist ein Begriff, mit dem die Bildung eines Blutgerinnsels und die Verengung einer Vene oder Lungenarterie durch ein Blutgerinnsel beschrieben wird. Tiefe Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) sind Formen der VTE. TVT ist ein Blutgerinnsel in einer der tiefen Venen der Beine oder des Beckens. Eine LE wird durch ein Blutgerinnsel verursacht, das in die Lunge wandert und in die Lungenarterien gelangt.

 

 

Über Daiichi Sankyo

 

Daiichi Sankyo entwickelt und produziert innovative Arzneimittel, um wirksame Therapien für bislang unzureichend behandelte Krankheitsbilder anbieten zu können. Das gilt für Patienten in Industriestaaten ebenso wie für Menschen in Schwellen- und Entwicklungsländern. Der Konzern ist 2005 aus der Fusion der beiden japanischen Traditionsunternehmen Daiichi und Sankyo entstanden und gehört heute mit einem Jahresumsatz von fast 8,5 Milliarden Euro zu den 20 führenden Pharmakonzernen der Welt. Das Unternehmen vermarktet Arzneimittel gegen Hypertonie, Hyperlipidämie und bakterielle Infektionen. In seiner Forschung und Entwicklung konzentriert sich Daiichi Sankyo auf neuartige Therapien in den Bereichen thrombotische Erkrankungen, Onkologie, Herz/Kreislauf und Stoffwechselerkrankungen. Mit dem „Hybridmodell“ hat Daiichi Sankyo eine Konzernstrategie entwickelt, die den unterschiedlichen Bedürfnissen der Patienten in den verschiedenen Arzneimittelmärkten gerecht werden und Wachstumsmöglichkeiten nutzen soll.

 

Der Hauptsitz des Unternehmens ist Tokio. Seine Europazentrale befindet sich in München. Daiichi Sankyo Europe besitzt Niederlassungen in zwölf europäischen Ländern sowie eine globale Fertigungsstätte in Pfaffenhofen, Deutschland.

 

Weitere Informationen finden Sie unter www.daiichi-sankyo.de

 

 

Anmerkung

 

* Edoxaban ist in der europäischen Union und in der Schweiz bisher nicht zugelassen. Daiichi Sankyo wird Edoxaban weltweit als potenzielle neue Therapie zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern und Therapie und Prävention rezidivierender VTE weiter entwickeln.

 

 

Referenzen 

  1. Camm AJ, Bounameaux H. Drugs 2011; doi: 10.2165/11595540-000000000-00000 0012-6667/11/0000-0000/$55.55/0
  2. Mendell J et al. J Clin Pharmacol 2010; 51(5): 687–94
  3. Ruff CT et al. Am Heart J 2010; 160: 635–641
  4. ESC Guidelines AF European Heart Journal (2010) 31, 2369–2429
  5. Kirchhof P et al. Thromb Haemost 2011; 105(6): 1010–1023. Epub 2011 May 5
  6. Raskob G et al. Thromb Haemost 2010; 104(3): 642–649
  7. Weitz JI et al. Thromb Haemost 2010; 104(3): 633–641
  8. Fuji T et al. Edoxaban Versus Enoxaparin for the Prevention of Venous Thromboembolism: Pooled Analysis of Venous Thromboembolism and Bleeding from STARS E-III and STARS J-V. 53rd American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition, 10.–13. Dezember 2011
  9. Schulman S et al. N Engl J Med 2009; 361: 2342–2352
  10. 1EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499–2510
  11. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139–1151
  12. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010; 363: 1875–1876
  13. Patel MR et al. N Engl J Med 2011; 365(10): 883–891
  14. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011; 365(11): 981–992. Epub 2011 Aug 27
  15. Clinicaltrials.gov: NCT00986154. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00986154 – (Zugriff März 2012)
  16. NHS Clinical Knowledge Summaries. http://www.cks.nhs.uk/atrial_fibrillation/view_whole_topic (Zugriff August 2011)
  17. Patient.co.uk. http://www.patient.co.uk/pdf/pilsL10.pdf – (Zugriff Dezember 2011)

 


 

Quelle: Symposium der Firma Daiichi Sankyo zum Thema "Orale Antikoagulanzien – Neue Strategien für eine optimierte Therapie" am 13.04.2012 anläßlich der 78. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) in Mannheim (tB).

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