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Therapie akraler Manifestationen von Sklerodermie

Bedeutung des Endothelin / Endothelin-Rezeptor-Konzeptes bei Sklerodermie

Von PD Dr. med. Keihan Ahmadi-Simab

Epidemiologie und Pathogenese digitaler Ulzera

Berlin (25. September 2008) – Etwa 30 bis 50 % aller Patienten mit limitierter oder diffus-kutaner systemischer Sklerose entwickeln im Verlauf ihrer Erkrankung digitale Ulzerationen (Chung L et al 2006). Diese digitalen Ulzera werden in der Regel definiert als ischämisch-nekrotische Läsionen, welche bevorzugt an den Spitzen der Endphalangen oder im Bereich knöcherner Prominenzen (z. B. Ellenbogen, Fingergelenke) auftreten. Digitale Ulzera sind sehr schmerzhaft und behindern den betroffenen Patienten funktionell erheblich. Zudem prädisponieren diese Ulzera zu Weichteilinfektionen des betroffenen Gewebes oder zum Auftreten einer Osteomyelitis.

Digitale Ulzera entstehen vor allem als Folge einer Gewebsischämie bei Raynaud-Syndrom, intimaler Proliferation von Fibroblasten und thrombotischer Verschlüsse der Digitalarterien. Zudem begünstigen rezidivierende Mikrotraumen und Wundheilungsstörungen des atrophen und avaskulären Gewebes die Heilung digitaler Ulzera.

Der digitalen Gewebsischämie liegt eine endotheliale Schädigung zu Grunde. Diese geht einher mit einer verminderten Produktion vasodilatierender Mediatoren wie Prostazyklin oder NO. Die Endothelschädigung führt zudem zu einer vermehrten Freisetzung des potenten Vasokonstriktors Endothelin-1 (ET-1) aus Endothelzellen. Die schädigende Wirkung von ET-1 (neben der Vasokonstriktion u.a. Inflammation, Hypertrophie und Fibrose) wird über zwei Rezeptoren, ET_A und ET_B vermittelt, welche auf Endothelzellen, Fibroblasten, glatten Muskelzellen sowie anderen Zellen des menschlichen Körpers exprimiert wird. Da bei Patienten mit systemischer Sklerose erhöhte ET-1-Konzentrationen im Serum gemessen werden konnten, wird angenommen, dass ET-1 in der Pathogenese der Sklerodermie-assoziierten Vaskulopathie eine zentrale Rolle spielt.

Therapie digitaler Ulzera bei systemischer Sklerose

Während zahlreiche wirksame Substanzen wie ACE-Hemmer oder Kalziumantagonisten zur Behandlung des Raynaud-Syndroms zur Verfügung stehen, sind die genannten Therapeutika zur Behandlung digitaler Ulzera wenig effektiv (Riemekasten G 2005). Durch eine intravenöse Gabe von Iloprost kann die Abheilung digitaler Ulzera bei Patienten mit systemischer Sklerose begünstigt werden (Pope J et al 2006, Wigley FM et al 1998). Allerdings ist die Behandlung mit Iloprost zeitaufwendig und muss intravenös über mehrere Stunden an mehreren aufeinander folgenden Tagen erfolgen. Orale Prostanoide erwiesen sich im Gegensatz zu intravenösen Iloprost (bisher ohne Zulassung in dieser Indikation) als wenig effektiv (Vayssairat M 1999, Wigley FM et al 1998).

Bosentan

Bosentan ist ein dualer oraler ET-1-Antagonist, welcher erfolgreich zur Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie bei Patienten mit systemischer Sklerose eingesetzt worden ist (Ahamdi-Simab K et al 2006, Denton CP et al 2006). Mittlerweile wurde der Nutzen von Bosentan zur Therapie und Prävention digitaler Ulzera bei Patienten mit systemischer Sklerose in zwei randomisierten plazebokontrollierten Studien untersucht (RAPIDS-1- und RAPIDS-2-Studie, RAPIDS = RAndomized, double-blind, Placebo-controlled study with bosentan on healing and prevention in Ischemic Digital ulcerations in Systemic Sclerosis).

RAPIDS-1

In diese randomisierte, prospektive, plazebokontrollierte, doppelblinde Studie wurden 122 Patienten mit systemischer Sklerose in 17 Zentren in Europa und Nordamerika eingeschlossen (Korn JH et al. 2004). Patienten in der Verumgruppe erhielten Bosentan 62,5 mg 2 x täglich für 4 Wochen gefolgt von 125 mg 2 x täglich für weitere 12 Wochen. Primärer Endpunkt der Studie war die Anzahl neuer digitaler Ulzera während der Studiendauer von 16 Wochen.

Patienten in der Bosentan-Gruppe entwickelten im Vergleich zu den Patienten in der Plazebo-Gruppe signifikant weniger neue digitale Ulzera (1,4 versus 2,7; p = 0,0083). Patienten, die bereits bei Studienbeginn digitale Ulzera aufwiesen, hatten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung neuer Ulzerationen; in dieser Subgruppe konnte die Zahl neuer Ulzera von 3,6 auf 1,8 reduziert werden (p = 0,0075). Zudem zeigte sich bei den Patienten der Bosentan-Gruppe eine signifikante Verbesserung der über den Scleroderma Health Assessment Score (SHAQ) erfassten Handfunktion. Die Zeit bis zur Abheilung von bereits präexistenten Ulzera unterschied sich nicht zwischen beiden Gruppen.

Ähnlich wie in früheren Studien zu Bosentan zeigte sich bei 14 % der mit Bosentan behandelten Patienten ein Anstieg der Transaminasen auf über das 3-fache des oberen Normwertes und führte bei 6 % der Patienten zum Abbruch der Therapie. Die Inzidenz aller anderen unerwünschten Wirkungen unterschied sich nicht gegenüber Plazebo.

RAPIDS-2

Nachdem durch die RAPIDS-1-Studie ein positiver Effekt von Bosentan auf die Prävention digitialer Ulzera nachgewiesen werden konnte, war das Ziel der RAPIDS-2-Studie, den Effekt auf die Abheilung bereits bestehender Ulzera zu untersuchen. Zudem sollten die Ergebnisse der RAPIDS-1-Studie zur Prävention digitaler Ulzera in einer zweiten Kohorte bestätigt werden. In diese randomisierte, prospektive, plazebokontrollierte, doppelblinde Studie wurden 188 Patienten mit systemischer Sklerose in 41 Zentren weltweit eingeschlossen (Seibold JR et al. 2005; Seibold JR et al. 2006). Patienten mit mindestens einer digitalen Ulzeration zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten Bosentan 62,5 mg 2 x täglich für 4 Wochen gefolgt von 125 mg 2 x täglich für weitere 20 Wochen, oder Plazebo.

In Übereinstimmung mit den Ergebnissen der RAPIDS-1-Studie wiesen die mit Bosentan behandelten Patienten nach einer Studiendauer von 24 Wochen signifikant weniger digitale Ulzera auf als die Patienten der Plazebo-Gruppe (1,9 vs. 2,7; p = 0,035). Auch bzgl. der Handfunktion (SHAQ) fanden sich Vorteile zugunsten der Bosentan-Gruppe. Hinsichtlich der Abheilung bereits bestehender Ulzerationen zeigte sich zwischen beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied.

Zusammenfassung

Die Ergebnisse der RAPIDS-Studien zeigen, dass durch die Gabe des Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Bosentan die Zahl neuer digitaler Ulzera bei Patienten mit systemischer Sklerose signifikant und klinisch relevant reduziert werden kann. Hingegen kann durch eine Therapie mit Bosentan die Zeit bis zur Abheilung bereits bestehender Ulzera unverändert. Insbesondere bei Patienten mit vielen und häufig rezidivierenden digitalen Ulzera kann Bosentan die Rate neuer digitaler Ulzerationen signifikant reduzieren. Die Zulassung zur Reduktion der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Sklerodermie-Patienten wurde durch die EMEA im Juni 2007 erteilt. Damit ist Bosentan in Deutschland die einzige zugelassene Therapie in dieser Indikation.

Entsprechend den mit der Zulassung verbundenen Empfehlungen der EMEA werden jetzt europaweit Daten zur Anwendungssicherheit von Bosentan bei diesem Krankheitsbild in einem Register, dem DUO-Register (DUO – Digital Ulcer Outcomes) erhoben. Mit diesem Register werden darüber hinaus unabhängig von dem eingesetzten Therapeutikum Daten zur Erweiterung des wissenschaftlichen Kenntnisstandes bei dieser Erkrankung erhoben.

Literatur

• Ahmadi-Simab K et al; Eur J Clin Invest 2006;36:44-48
• Chung L et al; Autoimmun Rev 2006;5:125-128
• Denton CP et al; Ann Rheum Dis 2006;65:1336-1340
• Korn JH et al; Arthritis Rheum 2004:50:3985-3993
• Pope J et al; The Cochrane Library 2006;3:1-16
• Seibold JR et al. ACR San Diego, 2005, Poster (477) L2.
• Seibold JR et al. Ann Rheum Dis 2006; 65 (Suppl II): 90.

Referent

PD Dr. med. Keihan Ahmadi-Simab, Wedel

Quelle: Symposium der Firma Actelion zum Thema „Sklerodermie im Fokus – neue Perspektiven bei Komplikationen der Sklerodermie“ am 25.09.2008 in Berlin (CGC Cramer-Gesundheits-Consulting) (tB).