PHARMAKOLOGIE

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Perspektiven im Management venöser Thromboembolien

HOKUSAI-Studienergebnisse zu Edoxaban zeigen günstiges Nutzen-Risiko-Profil

Graz, Österreich (17. September 2013) – In der Behandlung und Prävention rezidivierender symptomatischer venöser Thromboembolien (VTE) kündigt sich ein Paradigmenwechsel an. Mit den neuen oralen Antikoagulanzien (NOAC) wurden und werden moderne, zielgerichtete Medikamente entwickelt, die deutliche Vorteile gegenüber den bisher eingesetzten Medikamenten – insbesondere Vitamin-K-Antagonisten (VKA) – aufweisen. Der einmal täglich einzunehmende direkte Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban, zeigte in der Phase 3 Studie HOKUSAI-VTE bei vergleichbarer Wirksamkeit eine überlegene Sicherheit gegenüber Warfarin.1 Anlässlich der 16. Dreiländertagung der Deutschen Gesellschaft für Angiologie (DGA) gaben renommierte Experten im Rahmen einer Pressekonferenz von Daiichi Sankyo einen umfassenden Überblick zu den Behandlungsoptionen für VTE-Patienten und erläuterten die Ergebnisse der Studie HOKUSAI-VTE, die Anfang September erstmals auf der diesjährigen Jahrestagung der European Society of Cardiology (ESC) in Amsterdam präsentiert wurden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban in der Behandlung und Prävention rezidivierender symptomatischer VTE wurde in der Phase 3 Studie HOKUSAI-VTE unter Teilnahme von 8.292 Patienten untersucht. In der globalen, doppelblinden, ereignisgesteuerten Studie erhielten die Patienten – nach initialer Heparin-Behandlung – randomisiert Edoxaban (60 mg) oder Warfarin über eine flexible Behandlungsdauer von 3 bis 12 Monaten, welche die klinische Praxis widerspiegelt. Das Studienprotokoll erlaubte eine Dosisreduktion auf 30 mg Edoxaban bei Patienten, deren Reaktion auf orale Antikoagulation aufgrund klinischer Prädisposition (Niereninsuffizienz, Körpergewicht ≤ 60 kg oder Komedikation mit P-Glycoprotein-Inhibitoren) häufig beeinflusst ist.1

HOKUSAI-VTE: Günstiges Nutzen-Risiko-Profil unter Edoxaban

Die Ergebnisse der Studie HOKUSAI-VTE wurden erstmals im Rahmen einer Hotline-Session auf dem ESC-Kongress 2013 präsentiert. Sie zeigten, dass Edoxaban gegenüber Warfarin hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts – der Inzidenz rezidivierender symptomatischer VTE – nicht unterlegen war (3,2 % vs. 3,5 %; HR: 0,89; 95 %-CI: 0,70-1,13; p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit). Diese Nicht-Unterlegenheit bestätigte sich sowohl für Patienten mit TVT (n = 4.921; 3,4 % vs. 3,3 %; HR: 1,02; 95 %-CI: 0,75-1,38) als auch LE-Patienten (n = 3.319; 2,8 vs. 3,9 %; HR: 0,73; 95 %-CI: 0,50-1,06).1 Zudem war Edoxaban hinsichtlich des primären Sicherheitsendpunkts, der Rate an klinisch relevanten Blutungen (definiert als schwere oder nicht-schwere klinisch relevante Blutungen) der Vergleichstherapie überlegen (8,5 % vs. 10,3 %; HR: 0,81; 95 %-CI: 0,71-0,94; p = 0,004 für Überlegenheit).1

Die Ergebnisse für 60 mg oder 30 mg Edoxaban bei definierten Risikogruppen sind konsistent: Auch unter der reduzierten Dosierung von Edoxaban (n = 733) war die Rate an VTE-Rezidiven im Vergleich zu Warfarin (n = 719) numerisch niedriger (3,0 % vs. 4,2 %; HR: 0,73; 95 %-CI: 0,42-1,26) – das Risiko klinisch relevanter Blutungen war unter 30 mg Edoxaban gegenüber Warfarin signifikant reduziert (7,9 % vs. 12,8 %; HR: 0,62; 95 %-CI: 0,44-0,86).1 Eine Subgruppen-Analyse zeigte zudem, dass Patienten mit schwerer LE und nachgewiesener rechtsventrikulärer Dysfunktion (definiert als NT pro-BNP ≥ 500 pg/mL, n = 938) unter Edoxaban im Vergleich zu Warfarin ein um 48 % reduziertes  Risiko für eine rezidivierende symptomatische VTE hatten (3,3 % vs. 6,2 %; HR: 0,52; 95 %-CI: 0,28-0,98).1

Neue Perspektiven in der VTE-Therapie durch direkte Faktor-Xa-Inhibition

Eine VTE manifestiert sich klinisch als tiefe Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE), wobei ersteres Ereignis eine LE auslösen kann. Allein in der Europäischen Union liegt die VTE-Inzidenz bei über 750.000  Ereignissen im Jahr – etwa 370.000 Patienten versterben jedes Jahr an den Folgen einer TVT oder LE.2,3 Damit ist die VTE eine der führenden Ursachen für Morbidität und Mortalität.2 Zur Behandlung und Prävention rezidivierender thromboembolischer Ereignisse wird standardmäßig VKA nach einer Initialtherapie mit Heparin eingesetzt. Die Wirksamkeit von VKA ist seit Jahren bewährt – gleichzeitig weisen sie in der klinischen Praxis jedoch verschiedene Nachteile auf. „Das enge therapeutische Fenster der VKA geht mit einem hohen Interaktionspotential mit anderen Medikamenten sowie Nahrungsmitteln einher. Daher ist es kaum möglich, Patienten zu 100 % im therapeutischen Zielbereich zu halten, das heißt, die Gerinnungswerte so einzustellen, dass der Patient kein erhöhtes Blutungs- aber auch kein erhöhtes Thromboserisiko hat“, so Prof. Dr. Marianne Brodmann, Graz. „Wir wissen, dass ein  Patient unter VKA nur zu etwa 50 % seiner Therapiezeit im therapeutischen Bereich ist. Das ist kein ausreichender Schutz.“ Die Entwicklung der NOAC kann zu einer Verbesserung gegenüber dem bisherigen Therapiestandard führen. Die neuen Substanzen, die über die direkte Inhibition von Thrombin oder Faktor Xa wirken,  haben ein vorhersehbares Dosis-Wirkungs-Profil, einen schnellen Wirkungseintritt bei einer gleichzeitig relativ kurzen Plasmahalbwertszeit sowie eine geringe Wechselwirkungsrate mit Medikamenten bzw. Nahrungsmitteln – die Notwendigkeit von Gerinnungskontrollen entfällt.4,5

Ausblick: Edoxaban bei Vorhofflimmern

„Die Behandlung von Patienten, die eine orale Antikoagulationstherapie benötigen, ist durch die Entwicklung der NOAC deutlich einfacher geworden“, so PD Dr. Ingo Ahrens, Freiburg. „Neben den Patienten mit TVT oder LE profitieren insbesondere Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) von der Möglichkeit, eine orale Antikoagulationstherapie zur Schlaganfallprohylaxe bzw. Verhinderung peripherer Embolien mit NOAC durchführen zu können.“ Bei VHF-Patienten wird Edoxaban aktuell in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 in zwei unterschiedlichen Dosierungen (einmal täglich 30 mg oder 60 mg) mit Warfarin in der Prävention von Schlaganfällen und systemisch-embolischen Ereignissen verglichen.6 Mit mehr als 21.000 eingeschlossenen Patientinnen ist die globale, randomisierte Phase 3 Studie ENGAGE AF-TIMI 48 die bislang größte Doppelblind-Studie mit Antikoagulanzien bei diesem Patientenkollektiv.5 Erste Ergebnisse der Studie werden im November 2013 auf der Jahrestagung der American Heart Association (AHA) in Dallas vorgestellt.

Über HOKUSAI-VTE

HOKUSAI-VTE ist eine globale, ereignisgesteuerte, randomisierte, doppelblinde, parallel-Gruppen designte Phase 3 Studie mit 8.292 Patienten aus 439 Prüfzentren in 37 Ländern zur Prüfung der einmal täglichen Behandlung mit Edoxaban bei Patienten mit symptomatischer TVT und/oder LE.1 Die Patienten wurden randomisiert zwei unterschiedlichen Therapiearmen zugeordnet. Beide Arme wurden initial offen mit Enoxaparin oder unfraktioniertem Heparin für mindestens fünf Tage sowie entweder Warfarin oder Placebo (im Edoxaban-Arm) behandelt. Anschließend erhielten die Patienten doppelblind Edoxaban 60 mg (n = 4.118; 30 mg bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einem geringen Körpergewicht oder einer Komedikation mit P-Glycoprotein-Inhibitoren) oder Warfarin (n = 4.122) über mindestens drei Monate bis zu maximal einem Jahr (die Dauer der Behandlung bestimmten die Ärzte unter Berücksichtigung des Krankheitsverlaufs). Alle Patienten wurden unabhängig von der Behandlungsdauer über 12 Monate beobachtet.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Inzidenz rezidivierender symptomatischer VTE (zusammengesetzt aus rezidivierender symptomatischer TVT sowie nicht-tödlicher oder tödlich verlaufender LE) während der 12-monatigen Studiendauer. Primärer Sicherheitsendpunkt der Studie waren klinisch relevante Blutungen (schwer oder nicht-schwer) während der Therapie oder innerhalb von drei Tagen nach Therapieunterbrechung oder -ende (on treatment-Population). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Inzidenz rezidivierender symptomatischer TVT, nicht-tödliche symptomatische LE und die Gesamtmortalität.1

Über venöse Thromboembolien

VTE ist ein Überbegriff für die beiden Krankheitsentitäten TVT und LE. Eine TVT ist ein Blutgerinnsel in einer der tiefen Venen der Beine. Eine LE tritt auf, wenn sich ein Teil eines Blutgerinnsels als Embolus löst und eine Lungenarterie blockiert – ein potentiell tödliches Ereignis.7

Mit einer jährlichen Inzidenz in den Industriestaaten von schätzungsweise 1 pro 1.000 Personen ist VTE weltweit eine der führenden Ursachen für Morbidität und Mortalität, mit geschätzten 295.000 LE-Ereignissen, 465.000 TVT-Ereignissen und 370.000 Todesfällen pro Jahr in der EU.2,3 In den USA gibt es jährlich schätzungsweise mehr als 950.000 TVT-Ereignisse und etwa 300.000 durch VTE verursachte Todesfälle.8,9 30 % der TVT-Patienten versterben innerhalb eines Monats nach Diagnose, etwa 20 % der LE-Patienten erleiden einen plötzlichen Herztod.10

Über Edoxaban

Edoxaban ist ein orales, einmal täglich einzunehmendes Antikoagulanz, das direkt und reversibel den Faktor Xa hemmt, einen zentralen Faktor im Gerinnungsprozess.11 Das globale klinische Entwicklungsprogramm für Edoxaban umfasst zwei Phase 3 Studien, HOKUSAI-VTE und ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective aNticoaGulation with Factor XA Next Generation in Atrial Fibrillation). Die Studien untersuchen die einmal tägliche Gabe von Edoxaban zur Behandlung und Prävention rezidivierender venöser Thromboembolien (VTE) bei Patienten mit tiefer Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE) und die Prävention von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen (SEE) bei Patienten mit nicht-valvulär bedingtem Vorhofflimmern.1,6

In Europa und USA befindet sich Edoxaban zurzeit in Phase 3 der klinischen Prüfung und ist in keiner Indikation zugelassen.12

Über Daiichi Sankyo

Daiichi Sankyo entwickelt und produziert innovative Arzneimittel, um wirksame Therapien für bislang unzureichend behandelte Krankheitsbilder anbieten zu können. Das gilt für Patienten in Industriestaaten ebenso wie für Menschen in Schwellen- und Entwicklungsländern. Das Unternehmen vermarktet Arzneimittel gegen Hypertonie, Hyperlipidämie und bakterielle Infektionen. In seiner Forschung und Entwicklung konzentriert sich Daiichi Sankyo auf neuartige Therapien in den Bereichen thrombotische Erkrankungen, Onkologie, Herz/Kreislauf und Stoffwechselerkrankungen. Mit dem „Hybridmodell“ hat Daiichi Sankyo eine Konzernstrategie entwickelt, die den unterschiedlichen Bedürfnissen der Patienten in den verschiedenen Arzneimittelmärkten gerecht werden und Wachstumsmöglichkeiten nutzen soll.

Weitere Informationen finden Sie unter www.daiichi-sankyo.de

Daiichi Sankyo´s Europazentrale befindet sich in München. Das Unternehmen besitzt Niederlassungen in zwölf europäischen Ländern sowie eine globale Fertigungsstätte in Pfaffenhofen, Deutschland.

Weitere Informationen finden Sie unter www.daiichi-sankyo.eu

Referenzen 

1. Büller H et al., N Engl J Med 2013 (online)
2. Bramlage P et al., Eur J of Clin Invest 2005; 35 (Suppl. 1): 4–11
3. Cohen A et al., Thromb Haemost 2007; 98: 756–64
4. Ahrens I et al., Thromb Haemost 2010; 104: 49–60
5. Ahrens I, Bode C., Hamostaseologie 2012; 32(3): 212–5
6. Ruff CR et al., Am Heart J 2010; 160: 635–41
7. Van Beek et al., 2005; 35 (Suppl. 1): 4–11
8. Deitelzweig S et al., Thromb Haemost 2009; 7 (Suppl. 2): 207–8
9. Heit JA et al., ASH Annual Meeting Abstracts 2005; 106: 910
10. Heit JA, Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2002; (s2): 003–014
11. Ogata K et al., J Clin Pharmacol 2010; 50: 743–53
12. Daiichi Sankyo Pressemitteilung 19. Juli 2011. Erhältlich unter: http://www.daiichisankyo.com/news/detail/004123.html. – [Letzter Zugriff: Juli 2013].

Quelle: Daiichi Sankyo, 17.09.2013 (hB).