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PETN: Einzigartiges Profil deutet auf weitere Therapieoptionen hin

Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus und ischämische Präkonditionierung

CLEOPATRA-Studie kurz vor Abschluss

Görlitz (15. Oktober 2011) – Organische Nitrate stellen eine Gruppe von Substanzen dar,  die bei Angina pectoris und Herzinsuffizienz eingesetzt  werden, um die Imbalance der Bioverfügbarkeit von  Stickstoffmonoxid (NO) auszugleichen. Die  Einsatzmöglichkeiten organischer Nitrate sind jedoch  aufgrund von typischen Nebenwirkungen wie der  Toleranzentwicklung limitiert.

Die Dekompensation einer chronischen Herzinsuffizienz ist  laut Professor Erland Erdmann vom Herzzentrum in Köln  pathophysiologisch durch eine Zunahme der Vorlast in Folge  von Wasser- und Natriumretention gekennzeichnet. Die  erhöhten intrakardialen Drucke erhöhen den  Sauerstoffverbrauch und führen zur Tachykardie.

Theoretisch müsse eine Substanz, so Erdmann beim 18.  PETN Expertentreffen im Oktober in Görlitz, die eine milde  Vorlastsenkung erzeugt und vasodilatatorische Effekte hat,  die pulmonale Kongestion ebenso wie den peripheren  Widerstand senken und damit das Herzminutenvolumen und  die Organperfusion verbessern. Mit diesem Anspruch sind bereits verschiedene potentiell wirksame Substanzen kontrolliert zur Therapie der akut dekompensierten Herzinsuffizienz untersucht worden. Doch, so fasst Erdmann zusammen, muss festgestellt werden, dass die Vasodilatation bei akut dekompensierter schwerer Herzinsuffizienz weder durch Nesitritide, Cinaciguat, Levosimendan, Milrinon noch durch Tezosentan trotz ‑ hämodynamischer Verbesserungen das Outcome nicht verbessert hat. "Wir müssen leider kritisch feststellen, dass wir keine Evidenz‑basierte wirksame vasodilatatorische Therapie der akut dekompensierten chronischen Herzinsuffizienz haben."

PETN Therapieoption zur Langzeitbehandlung der Ischämie bei Diabetes mellitus?

Die mitochondriale Aldehyddehydrogenase (ALDH-2) wurde, wie Professor Andreas Daiber aus Mainz erläuterte, erst vor kurzem als essentielles kardioprotektives Prinzip identifiziert. Das Enzym hat demnach wesentlichen Einfluß auf das Ausmaß ischämischer Schäden als Folge eines Herzinfarktes, diabetischer Komplikationen, Schlaganfall und Hypertonie. Die Arbeitsgruppe um Daiber hat deshalb mögliche kardiotoxische Effekte organischer Nitrate durch Inhibition der ALDH-2 untersucht.

Zwischen der Entwicklung einer Nitrattoleranz und der Pathogenese des Diabetes mellitus gibt es, laut Daiber, eine Parallele: Oxidativer Stress spielt in beiden Fällen eine große Rolle. Nach seiner Aussage könnte diese Erkenntnis einen interessanten neuen Therapieansatz bei Diabetes darstellen. PETN (Pentalong®), als einziges Langzeitnitrat ohne Toleranzphänomen, könne, so Daiber, deshalb eine Therapieoption zur Langzeitbehandlung der Ischämie bei Diabetes mellitus sein; eine Hypothese, die durch erste experimentelle Daten aus seiner Diabetes‑Studie gestützt wird.

Effekte organischer Nitrate bei makro‑ und mikrovaskulären Störungen

Kardiovaskuläre Erkrankungen bezeichnet Professor Thomas Thum aus Hannover als größtes Gesundheitsproblem der westlichen Länder. Organische Nitrate gelten als klassische Therapeutika bei Herz­-Kreislauferkrankungen. Sie haben, so Thum, aber nicht nur positive therapeutische Effekte, sondern auch negative Auswirkungen wie die Induktion einer Nitrattoleranz und die endotheliale Dysfunktion. Thum berichtet in Görlitz von Vergleichen seiner Arbeitsgruppe mit organischen Nitraten wie ISDN, ISMN und PETN auf ihre Wirkungen und Nebenwirkungen bei makro‑ und mikrovaskulärer Dysfunktion.

Präkonditionierende Effekte

PD Dr. Philip Wenzel, Universität Mainz, erklärte die ischämische Präkonditionierung als Phänomen, das nach einem kardiovaskulären Ereignis das geschädigte Areal im Gewebe so gering wie möglich hält. Die protektiven Effekte der ischämischen Präkonditionierung bestehen aus zwei Phasen: das "first window" tritt sofort nach der Applikation des Medikamentes ein und dauert 1 bis 4 Stunden; der "second window" Effekt folgt 24 Stunden danach und hält 48 bis 72 Stunden an. Ob ein sogenanntes drittes Fenster, eine chronische Protektion z.B. mit Medikamenten möglich ist, hat die Mainzer Arbeitsgruppe untersucht. Demnach hat die konventionelle, intermittierende Gabe von GTN keine präkonditionierenden ischämischen Effekte. Eine Dauermedikation organischer Nitrate erhöhe sogar die Expression Reaktiver Sauerstoffradikale (ROS), führe zu mitochondrialer Dysfunktion und inaktiviere die Prostaglandin-Synthese. Wenzel berichtet von aktuellen Ergebnissen zu präkonditionierenden Effekten bei PETN an.

Vielversprechendes Potential bei Herzinsuffizienz

Professor Johann Bauersachs von der Medizinischen Hochschule Hannover berichtete in Görlitz von experimentellen Untersuchen, die zeigten, dass nach Myokardinfarkt die Langzeittherapie mit PETN bei Ratten mit Herzinsuffizienz nach MI die LV-Dysfunktion ebenso wie strukturelle Zerstörungen des Gewebes verhindern konnte. PETN hat laut Bauersachs vielversprechendes Potential für die Therapie der Herzinsuffizienz.

CLEOPATRA vor Abschluss

Die CLEOPATRA-Studie steht kurz vor ihrem Abschluss! Wie Professor Ulrich Tebbe aus Detmold berichtete, hat Anfang Oktober der letzte Patient aus der klinischen, randomisierten Studie seine Abschlussuntersuchung durchlaufen. In dieser Studie wurde die zweimal tägliche Gabe von PETN (Pentalong®) 80 mg über 12 Wochen mit einer Placebogabe verglichen. Bei Patienten mit stabiler Angina pectoris wurde in einem Belastungstest die Belastungsdauer, das Auftreten von pectanginösen Beschwerden und die Dauer bis zum Auftreten von ST-Streckensenkungen von mehr als 1 mm sechs bzw. zwölf Wochen nach Behandlungsbeginn gemessen. Insgesamt waren über 800 Patienten in die Studie eingeschlossen, deren Abschlussbericht für Anfang des kommenden Jahres geplant ist, so Tebbe.

Quelle: 18. PETN Expertentreffen, Görlitz, 15. Oktober 2010, Veranstalter: Actavis Deutschland GmbH & Co. KG, München (tB).