Satellitensymposium anlässlich der 78. Jahrestagung der DGK 2012

Prasugrel – 3 Jahre moderne Plättchenhemmung bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom und perkutaner Koronarintervention

 

Mannheim (11. April 2012) – Auf der 78. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) wurden die neuesten Erkenntnisse auf dem Gebiet der kardiovaskulären Erkrankungen und insbesondere der modernen dualen Thrombozyten-Aggregationshemmung (TAH) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) und perkutaner Koronarintervention (PCI) diskutiert. Die Bedeutung der Pharmakologie der Präparate, wie beispielsweise der jüngeren Thienopyridine, für die Wahl der richtigen TAH bei ACS-PCI-Patienten stellte Prof. Dietmar Trenk, Bad Krozingen, auf dem von Daiichi Sankyo Deutschland GmbH veranstalteten Satellitensymposium heraus. Prof. Dr. Julinda Mehilli, München, sah hierbei das seit drei Jahren in Deutschland zugelassene Thienopyridin Prasugrel (Efient®) in Kombination mit ASS als eine relevante Therapieoption bei ACS-PCI-Patienten* mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI) oder Nicht-ST-Hebungs-ACS (NSTE-ACS) sowie bei Hochrisiko-ACS-PCI-Patienten mit Diabetes mellitus an, wie die umfangreiche Datenlage gezeigt habe.1,2,3 Die Leitlinienempfehlungen, die auf diesen Daten basieren, sowie die daraus resultierenden Konsequenzen für die Praxis erläuterte der niedergelassene Kardiologe Prof. Sigmund Silber, München.4,5 Über die positiven Erfahrungen mit Prasugrel bei ACS-PCI-Patienten im klinischen Alltag berichtete Prof. Uwe Zeymer, Ludwigshafen, der dazu das große Patientenregister ATACS vorstellte.

 

Ein wesentlicher Fortschritt in der Therapie des ACS in den letzten zehn Jahren war die Einführung der dualen Thrombozyten-Aggregationshemmung mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) und einem P2Y12-ADP-Rezeptorantagonisten vom Thienopyridintyp. Insbesondere die TAH mit der jüngeren Generation der P2Y12-Inhibitoren, wie z. B. Prasugrel, konnte die Prognose vieler ACS-PCI-Patienten im Vergleich zur TAH mit dem älteren Clopidogrel erheblich verbessern, da die Wirkung im Gegensatz zu Clopidogrel deutlich schneller eintritt6 und ihre interindividuelle Schwankung wesentlich reduziert ist.7 „Die Schwachpunkte in der Bioaktivierungskaskade von Clopidogrel wurden bei der Entwicklung des jüngeren Thienopyridins Prasugrel gezielt optimiert“, erklärte Prof. Trenk.

 

 

Prasugrel zeichnet sich durch pharmakologische Besonderheiten aus

 

Thienopyridine wie Prasugrel binden irreversibel an den thrombozytären P2Y12-Rezeptor und inhibieren damit die ADP-induzierte Thrombozytenaggregation für die Lebensdauer des Plättchens, so Prof. Trenk. Prasugrel liegt als inaktives Prodrug vor. Nach oraler Aufnahme erfolgt eine rasche Hydrolyse, sodass bereits der primäre Metabolit entsteht und nur noch ein oxidativer Schritt über hepatische Cytochrom-P450-Enzyme erforderlich ist, um den wirksamen Metaboliten zu bilden. Dieser ist bereits 15 Minuten nach der Einnahme von Prasugrel im Plasma nachweisbar, und die maximale Konzentration wird nach 30 Minuten erreicht.6 „Durch die verglichen mit Clopidogrel wesentlich effizientere und konsistentere Bildung des aktiven Metaboliten resultiert trotz Verabreichung niedriger Dosierungen eine bessere plättchenhemmende Wirksamkeit von Prasugrel“, betonte Prof. Trenk. Hierzu trage mit bei, dass für Prasugrel bisher keine genetischen Einflüsse auf die Umwandlung zum aktiven Metaboliten nachgewiesen werden konnten und der Metabolismus durch Interaktionen mit anderen Medikamenten nur wenig beeinflusst werde.8 Untersuchungen an gesunden Probanden zeigten, dass die Plättcheninhibition nach Gabe der Aufsättigungsdosis (AD) von 60 mg Prasugrel deutlich rascher einsetzt als bei Clopidogrel (AD 300 mg oder 600 mg).6 Die Hemmung der ADP-induzierten Aggregation durch Prasugrel sei im Vergleich zu Clopidogrel sowohl nach AD als auch unter der Erhaltungsdosierung (ED) (Prasugrel 10 mg/Tag bzw. Clopidogrel 75 mg/Tag) stärker und konsistenter, so Prof. Trenk.6,7 Das bedeutet, dass Efient® – bei täglicher Einmalgabe – eine effizientere TAH bei ACS-PCIPatienten erzielt als Clopidogrel.*7

 

 

Prasugrel – umfangreiche klinische Erfahrungen und überzeugende Daten

 

Die Evidenz für den überzeugenden klinischen Nutzen von Prasugrel lieferte erstmals die Zulassungsstudie TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic outcomes by Optimizing platelet inhibitioN with prasugrel – Thrombolysis In Myocardial Infarction).2 Die Studie wurde mit 13.608 ACS-Patienten, die sich einer PCI unterzogen, durchgeführt. Sie erhielten 6 – 15 Monate lang entweder Prasugrel (AD 60 mg, ED 10 mg pro Tag) oder Clopidogrel (AD 300 mg, ED 75 mg pro Tag).

 

In der Gesamtgruppe der mit Prasugrel behandelten ACS-PCI-Patienten trat der primäre kombinierte Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall) signifikant seltener auf als bei den mit Clopidogrel behandelten Patienten (9,9 % vs. 12,1 %), was eine relative Risikoreduktion (RRR) um 19 % (p < 0,001) für die Prasugrel-Gruppe bedeutet, erläuterte Prof. Mehilli.2 Das Risiko schwerer nicht-bypassbedingter (Non-CABG) Blutungen, einschließlich tödlicher Blutungen, war in der Gesamtstudienpopulation bei Prasugrel (Inzidenz 2,4 %) im Vergleich zu Clopidogrel(1,8 %) signifikant erhöht.2,9

 

Laut Prof. Mehilli zeigte sich die effektivere TAH bei ACS-PCI-Patienten mit Prasugrel auch im Rahmen einer präspezifizierten Subgruppenanalyse in einem sekundären Endpunkt von TRITON-TIMI 38: Die Ergebnisse weisen deutlich auf eine Reduktion (52 %, p < 0,0001) der Gesamt-Stentthromboserate im Vergleich zu Clopidogrel hin.10 Die Verringerung der Stentthrombosen wurde zu frühen (innerhalb von 30 Tagen) und zu späten (nach 30 Tagen) Zeitpunkten beobachtet (59 %, p < 0,0001 bzw. 40 %, p = 0,03). Die signifikante Reduktion früher Stentthrombosen wurde unabhängig davon beobachtet, welcher Stenttyp (unbeschichtet oder ein Medikament freisetzend) verwendet wurde, berichtete Prof. Mehilli.**10

 

 

Patientengruppen, die besonders von der TAH mit Prasugrel profitieren können

 

„Subgruppenanalysen ermöglichen es, im klinischen Alltag Patienten zu identifizieren, die von einer Therapiestrategie besonders profitieren können“, erklärte Prof. Mehilli. Analysen der präspezifizierten Subgruppen in TRITON-TIMI 38 deuten klar darauf hin, dass Hochrisikogruppen wie ACS-PCI-Patienten mit Diabetes mellitus oder STEMI einen hohen Nutzen aus der Therapie mit Prasugrel ziehen können, so Prof. Mehilli weiter.** Bei ACS-PCI-Patienten mit STEMI reduzierte Prasugrel das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse effektiver als Clopidogrel mit einer RRR von 21 % (10,0 % vs. 12,4 %; p = 0,0221).1 Zwischen Prasugrel und Clopidogrel gab es in dieser Subgruppe keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Inzidenz von schwereren und leichteren nichtbypassbedingten Blutungen.**1

 

Bei der Subgruppe der ACS-PCI-Patienten mit Diabetes mellitus konnte der primäre Endpunkt unter Prasugrel von 17,0 % auf 12,2 % (RRR 30 %; p < 0,001) gegenüber Clopidogrel gesenkt werden, zudem war das Risiko für schwere nicht-bypassbedingte Blutungen vergleichbar mit Clopidogrel (Prasugrel 2,5 %, Clopidogrel 2,6 %).**3 „ACS-PCI-Patienten mit Diabetes mellitus oder STEMI können von einer dualen Thrombozyten-Aggregationshemmung mit Prasugrel profitieren“, lautete das Fazit der Kardiologin.**

 

Inwieweit weitere Patientengruppen einen besonderen Nutzen aus einer Prasugrel-Behandlung ziehen können, werden aktuell noch laufende Studien wie TRILOGY-ACS und ACCOAST zeigen. In TRILOGY wird Prasugrel im Vergleich zu Clopidogrel beiPatienten mit NSTE-ACS untersucht, die nicht interventionell behandelt werden sollen.11 Die ACCOAST-Studie untersucht zurzeit bei NSTEMI-Patienten die Prasugrel-Gabe bereits vor Kenntnis der Koronarangiographie bei geplanter PCI.12

 

 

Neueste ATACS-Register-Daten – klinische Erfahrungen sprechen für Prasugrel

 

Positives über die klinischen Erfahrungen mit Prasugrel in der Behandlung von ACS-PCIPatienten mit STEMI wusste Prof. Zeymer zu berichten. Er stellte das Patientenregister ATACS vor, das „real life“-Daten über die TAH bei diesen Patienten liefert. Anhand der erhobenen ATACS-Daten sollen in Zukunft die Patienten besser identifiziert werden können, die im klinischen Alltag eher mit Prasugrel oder eher mit Clopidogrel behandelt werden. Ein weiteres Ziel des Registers sei es, erklärte Prof. Zeymer, Ereignisse und Komplikationen während des Klinikaufenthalts bei Prasugrel-Patienten mit denen bei Clopidogrel-Patienten zu vergleichen.

 

ATACS ist ein Unterregister des deutschen prospektiven ALKK-PCI-Registers (ALKK = Arbeitsgemeinschaft Leitende Kardiologische Krankenhausärzte). Das ALKK-PCI-Register erfasst fortlaufend die Daten aller konsekutiven PCIs an 40 – 45 Kliniken“, so Prof. Zeymer weiter, „30 dieser Krankenhäuser nehmen auch am ATACS-Register teil.“ Hierbei werden Basisdaten der Patienten, antithrombotische Therapie, interventionelle Vorgehensweise und in der Klinik auftretende Ereignisse und Komplikationen zentral dokumentiert und ausgewertet. Um die unterschiedlichen Ausgangswerte der Patienten zu adjustieren, wurde eine multivariate Analyse mit einem Cox-Regressions-Modell für die Sterblichkeit an Kliniken entwickelt.

 

Die vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass Prasugrel bei ACS-PCI-Patienten mit STEMI in etwa einem Drittel der Fälle eingesetzt wird.13 Entsprechend der Empfehlungen wird Prasugrel vorzugsweise bei Patienten unter 75 Jahre und einem Körpergewicht über 60 kg verwendet.*9 Die Sterblichkeit im Krankenhaus war bei den mit Prasugrel behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Clopidogrel behandelten Patienten niedriger. Diese Tendenz zeigte sich auch in der multivariaten Analyse. Für Komplikationen wie Schlaganfall, Re-Infarkt und schwere Blutung ergaben sich keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen.13 Laut Prof. Zeymer bestätigen diese Ergebnisse die positiven Resultate mit Prasugrel aus der TRITON-TIMI-38-Studie.**2

 

 

Praktische Umsetzung der Leitlinien ist eine Herausforderung für Kardiologen

 

Die klinischen Daten mit Prasugrel bei ACS-PCI-Patienten, die in der TRITON-Studie erhoben wurden, sind in den europäischen ESC-Guidelines berücksichtigt: Prasugrel wird mit dem Empfehlungsgrad IB für die Behandlung von ACS-PCI-Patienten* mit STEMI, NSTEMI und instabiler Angina pectoris bewertet – sofern keine Kontraindikationen bestehen –, wie Prof. Silber berichtete.4,5

 

Für die leitliniengerechte Therapieentscheidung sei das Wissen um die zuverlässige Wirkung eines Plättchenhemmers wie Prasugrel von großer Bedeutung, betonte Prof. Silber. Praxisrelevant sei vor allem die Frage nach dem richtigen Partner für ASS in der dualen TAH. Er verwies hier ebenfalls auf die ESC-Leitlinienempfehlungen: Bei ACS-PCIPatienten mit STEMI sollte eine TAH mit ASS und einem P2Y12-Inhibitor, wie beispielsweise Efient®, unter Beachtung der Kontraindikationen eingeleitet werden.*4 ACS-PCIPatienten mit NSTEMI sollten ebenfalls eine duale TAH mit einem P2Y12-Hemmer erhalten. Dabei wird Prasugrel (initial 60 mg, danach 10 mg täglich) empfohlen für P2Y12- Inhibitor-naive Patienten mit bekannter Koronaranatomie und geplanter PCI, sofern sie keine Kontraindikationen aufweisen.*4

„Wenn Kontraindikationen für eine Therapie mit den jüngeren P2Y12-Inhibitoren wie Prasugrel vorliegen, ist Clopidogrel das Reservemedikament“, ergänzte Prof. Silber.5

 

„Moderne Thrombozyten-Aggregationshemmer wie Efient® sind ein relevanter Fortschritt für eine effiziente Behandlung von ACS-PCI-Patienten*“, lautete das Resümee der Kardiologen.

 

 

Hintergrundinformationen zu Efient®

 

Prasugrel, ein oraler Thrombozyten-Aggregationshemmer, wurde von Daiichi Sankyo Company, Limited (TSE: 4568), und seinem Forschungspartner Ube Industries, Ltd., erstmals synthetisiert und in Kooperation mit Eli Lilly and Company (NYSE: LLY) weiterentwickelt. Prasugrel kann die Thrombozytenaktivierung und damit die Aggregation hemmen, indem es den Adenosindiphosphat(ADP)-Rezeptor P2Y12 an der Thrombozytenoberfläche besetzt und blockiert. Die Zulassung von Prasugrel in Kombination mit ASS für die Prävention und Reduktion von atherothrombotischen Ereignissen bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS), die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen müssen, wurde von der Europäischen Kommission und der Swissmedic erteilt.

 

 

Zum akuten Koronarsyndrom (ACS)

 

Als akutes Koronarsyndrom fasst man die instabile Angina pectoris sowie Myokardinfarkte mit und ohne ST-Streckenhebung zusammen. Bei der Koronaren Herzerkrankung (KHK) sind die Koronararterien, die den Herzmuskel mit Sauerstoff versorgen, durch Ablagerungen so verengt oder verlegt, dass der Blutfluss zum Herzen bedeutsam eingeschränkt wird. In schweren Fällen kann zudem ein Blutgerinnsel die Koronarien teilweise oder ganz blockieren und die Blutzufuhr unterbrechen – die Folge ist dann ein akutes Koronarsyndrom, im schlimmsten Fall ein Herzinfarkt. 14 In vielen Fällen unterziehen sich ACS-Patienten einer Katheterintervention, bei der in der Mehrzahl der Fälle auch ein Koronarstent gesetzt wird, um die Blutgefäße offen zu halten und zu stützen.14

 

 

Zur Kooperation von Daichii Sankyo und Eli Lilly and Company

 

Daiichi Sankyo und Eli Lilly and Company entwickeln und vermarkten gemeinsam den oralen Thrombozyten-Aggregationshemmer Prasugrel, der von Daiichi Sankyo und seinem Forschungspartner Ube Industries entdeckt wurde.

 

 

Zu Daiichi Sankyo Company, Limited

 

Daiichi Sankyo Company, Limited, entstand 2005 durch eine Fusion von zwei führenden bereits seit über einem Jahrhundert existierenden, japanischen pharmazeutischen Unternehmen. Das Unternehmen ist weltweit tätig und sucht nach innovativen pharmazeutischen Wirkstoffen, mit denen die Lebensqualität von Patienten weltweit verbessert werden kann. Das Unternehmen nutzt sein gebündeltes Wissen und seine Kompetenzen in den Bereichen Herz-Kreislauf-Krankheiten, Krebs, Stoffwechselstörungen und Infektionen als Grundlage für die Entwicklung eines vielseitigen Produktangebots und einer breit gefächerten F&E-Pipeline.

 

 

Zu Lilly

 

Eli Lilly and Company ist eines der weltweit führenden pharmazeutischen Unternehmen und setzt auf Forschung und Innovation. Die Kernbereiche des Unternehmens sind Endokrinologie, Onkologie, Psychiatrie/Neurologie, Urologie, Kardiologie und Intensivmedizin. In eigenen Forschungszentren und in Zusammenarbeit mit internationalen Forschungsorganisationen entwickelt Lilly neue Behandlungsansätze und Technologien, die dazu beitragen, die Gesundheit und Lebensqualität von Patienten zu verbessern. Dank intensiver wissenschaftlicher Forschung gehören die meisten Lilly-Medikamente zu den führenden ihrer Klasse. Das Unternehmen mit Hauptsitz in Indianapolis, USA, beschäftigt rund 40.000 Mitarbeiter in 143 Ländern weltweit. In Deutschland ist Lilly seit 1960 vertreten und beschäftigt heute etwa 1.000 Mitarbeiter. Lilly gibt Antworten – in Form von Arzneimitteln, Informationen und Aufklärung – auf einige der dringlichsten Fragen in der Medizin.

 

 

Anmerkungen

 

  • * Nach Fachinformation sollen Patienten keine TIA/Schlaganfall in der Anamnese, kein erhöhtes Blutungsrisiko und keine sonstigen Kontraindikationen aufweisen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht <60 kg sollte die tägliche Erhaltungsdosis von 10 mg auf 5 mg reduziert werden. Für Patienten ≥75 Jahre wird eine Efient-Behandlung im Allgemeinen nicht empfohlen. Wenn nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abschätzung die Behandlung eines Patienten dieser Altersgruppe für notwendig erachtet wird, sollte nach einer 60-mg-Aufsättigungsdosis eine reduzierte Erhaltungsdosis von 5 mg gegeben werden. Zu Kontraindikationen und Warnhinweisen siehe Efient® Fachinformation, Stand Oktober 2011.

 

  • ** Prasugrel + ASS wies im Gesamtkollektiv der TRITON-TIMI-38-Studie ein signifikant erhöhtes Risiko für schwere Blutungen (Non-CABG und CABG) im Vergleich zu Clopidogrel + ASS auf.

 

 

Referenzen

 

  • 1 Montalescot et al. Lancet 2009; 373: 723–731
  • 2 Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007; 357: 2001–2015
  • 3 Wiviott SD et al. Circulation 2008; 118: 1626–1636
  • 4 Wijns W et al. Eur Heart J 2010; 31: 2501–2555
  • 5 Hamm W et al. Eur Heart J 2011; 32: 2999–3054
  • 6 Jakubowski JA et al. Cardiovascular Drug Rev 2007; 25: 357–374
  • 7 Payne CD et al. J Cardiovasc Pharmacol 2007; 50: 555–562
  • 8 Rehmel JL et al. Drug Metab Dispos 2006; 34: 600–607
  • 9 Efient® Fachinformation, Stand Oktober 2011
  • 10 Wiviott SD et al. Lancet 2008; 371: 1353–63
  • 11 Chin CT et al. Am Heart J 2010; 160: 16–22
  • 12 Montalescot G et al. Am Heart J 2011; 161: 650–6
  • 13 Zeymer U et al. Oral Presentation TCT, San Francisco, 08.11.2011
  • 14 WebMD Medical Reference in Collaboration with the Cleveland Clinic. Heart Disease: Coronary Artery Disease. http://www.webmd.com/heart-disease/guide/heart-disease-coronary-artery-disease – Letzter Zugriff April 2012

 


 

Quelle: Satellitensymposium der Firma Daiichi Sankyo zum Thema “3 Jahre Prasugrel – Erfahrungen und Ausblicke” am 11.04.2012 in Mannheim, anläßlich der 78. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK). (tB)

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