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Das logische Prinzip „GnRH‑Blocker"

Von Prof. Dr. Maurice Stephan Michel, Universitätsklinikum, Mannheim

Stuttgart (25. September 2008) – Die chirurgische Kastration bewirkt bereits innerhalb weniger Stunden nach der Operation eine schnelle, deutliche und lang anhaltende Suppression des Serum-Testosterons. Ein großer Nachteil der Orchiektomie ist jedoch, dass sie irreversibel und psychologisch sehr belastend ist. Deswegen ist die reversible medizinische Kastration mittels Hormontherapie durch Gonadotropin-releasing (GnRH) Agonisten die Therapie der Wahl für den Großteil der Patienten mit einem hormon‑sensitiven Prostatakarzinom. Jedoch kommt es beim Einsatz von GnRH-Agonisten, aufgrund des mit diesen Substanzen verbundenen Testosteron-Anstieges, nicht zu einer sofortigen Reduktion des Serum-Testosterons. Um diesem initialen Testosteronanstieg entgegenzuwirken wird zusätzlich sehr oft eine flare-up Prophylaxe mit einem Antiandrogen für die ersten vier Wochen eingesetzt. Zusätzlich erzielen die GnRHAgonisten in 2-12,5 % der Fälle nicht das Therapieziel von ≤ 50 ng/dl.

Die neuesten hormonellen Substanzen für die Therapie des PCa sind die GnRH-Rezeptor-Blocker. Sie produzieren, bedingt durch ihr direktes Wirkprinzip mit kompetitiver Rezeptorblockade, eine sofortige Absenkung des luteinisierenden Hormons (LH) und des Follikelstimulierenden Hormons (FSH). Dadurch wird eine schnelle Absenkung des Testosterons ohne initialen Testosteron-Anstieg erreicht. Da kein Risiko eines klinischen „flares" besteht, kann auf die zusätzliche Gabe von Antiandrogenen verzichtet werden.

Degarelix, der neue sich in der klinischen Entwicklung befindliche Wirkstoff, ist ein GnRHRezeptor-Blocker, der nach der Injektion ein Hydrogeldepot bildet, das über ein lang anhaltendes ,Release System‘ verfügt. Es induziert eine wirkungsvolle medizinische Kastration ohne initialen Testosteron‑Anstieg, welche fast mit einer chirurgischen Kastration gleichzusetzen ist.

Eine Phase III Vergleichsstudie über 1 Jahr (versus Leuprolide 7,5 mg) hat die Wirksamkeit, Langzeitsicherheit und Verträglichkeit der Degarelix 1-Monats Erhaltungsdosis (160 mg und 80 mg) bei PCa-Patienten, die eine Androgenentzugstherapie benötigen, demonstriert (1):

• Degarelix zeigt einen sofortigen Wirkungseintritt: das Testosteron sinkt an Tag 3 bei > 96 der Patienten auf ≤ 50 ng/dl ohne initialen Testosteronanstieg ab. Somit gibt es kein Risiko eines klinischen „flares".

• Auch der PSA‑Wert wird unter Degarelix statistisch signifikant stärker im Vergleich zu Lupron/Leuprolide abgesenkt: am Tag 14 auf ‑64 % und an Tag 28 auf ‑85 % des Ausgangwertes.

• Degarelix zeigt eine deutliche und lang anhaltende Testosteron- und PSA-Suppression über ein Jahr auf sehr niedrige Werte.

Das Sicherheitsprofil ähnelt dem von Lupron/Leuprolide. Es wurden Reaktionen an der Einstichstelle beobachtet, welche jedoch moderat waren und zu Beginn der Behandlung auftraten. In dem umfangreichen Studienprogramm an über 2-000 Patienten traten keine allergischen Reaktionen vom Soforttyp auf (1,2,3).

Die Dosierungs-Empfehlungen für die 1-Monatsanwendungen betragen als Starterdosis 240 mg, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 80 mg. Ein 3-Monatsdepot für Degarelix befindet sich zurzeit in der klinischen Entwicklung.

Literatur

1. Van Poppel H. et al. Eur UroL Suppl. 2007; 6(2):28
2. Gittelman M. et al. Urology70, Suppl. 3A, Abstract 192, Sept. 2007
3. Boccon-Gibod L. 23rd EAU, Abstract 537, Milan 2008

Autor

Prof. Dr. med. Maurice Stephan Michel

Universitätsklinikum Mannheim

Sektion Uro-onkologie der Urologischen Klinik

Theodor-Kutzer-Ufer 1-3

68167 Mannheim

Quelle: Symposium der Firma Ferring zum Thema „Hormontherapie und Prostatakarzinom: What’s known, what’s new, what’s next?“ im Rahmen des 60. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Urologie am 25. September 2008 in Stuttgart (AdLexis) (tB).