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PAH in Assoziation mit systemischer Sklerose – vom ersten Verdacht bis zur frühen Therapie

Prof. Dr. med. Ekkehard Grünig

Hannover (18. März 2010) – Systemische Sklerose (SSc) ist eine seltene Autoimmunerkrankung des Bindegewebes (Kollagenose), die nicht nur eine Fibrose der Haut verursacht, sondern auch innere Organe betreffen kann. Sie wird in eine limitierte und diffuse Form eingeteilt. Die limitierte Form umfasst das CREST-Syndrom (Calcinosis, Raynaud phenomena, Esophageal hypomotility, Sclerodactyly, Teleangiectasis). Überwiegend sind Frauen im Alter von 30-50 Jahren betroffen. Neben den Veränderungen der Haut und der Schleimhäute (wie Verkürzung des Zungenbändchens und Einengung der Speiseröhre) kommt es auch zu Gefäßveränderungen. Viele Patienten haben im Frühstadium ein Raynaud-Syndrom. Die Lebenserwartung der Patienten wird aber vor allem durch eine begleitende Lungen- oder Herzerkrankung beeinflusst. 1-3

Vorkommen und Beschwerden bei begleitendem Lungenhochdruck:

Etwa 12 – 25 % der Patienten mit systemischer Sklerose haben eine zusätzliche pulmonal arterielle Hypertonie (PAH).1-4 Häufig treten erst dann Beschwerden wie Belastungsdyspnoe und periphere Ödeme auf, wenn der rechte Ventrikel dilatiert und die rechtsventrikuläre Pumpfunktion eingeschränkt ist. Auch eine Linksherzbeteiligung mit koronarer Herzerkrankung oder Linksherzinsuffizienz kommen vor. 1-4

Frühe Diagnose einer Beteiligung innerer Organe wie dem Lungenhochdruck ermöglicht Einleitung einer zielorientierten Therapie

Unbehandelt ist die PAH die häufigste zum Tode führende Organmanifestation bei systemischer Sklerose. Ohne PAH-spezifische Therapie versterben 50% der Patienten mit PAH in Assoziation mit systemischer Sklerose innerhalb eines Jahres nach Diagnose (siehe Abbildung).1,2 Mit einer frühen, zielorientierten Therapie kann die PAH entsprechend den aktuellen Leitlinien inzwischen gut behandelt und damit die Lebensqualität und die Lebenserwartung der Patienten sehr verbessert werden.4-7

Da pulmonal arterielle Hypertonie wenig bekannt ist und die Beschwerden unspezifisch sind, vergehen jedoch oft Jahre, bis die richtige Diagnose gestellt wird. Dies liegt auch daran, dass die verfügbaren Untersuchungsmethoden wie die Echokardiographie in Ruhe bezüglich einer Untersuchung des rechten Herzens wenig standardisiert sind und ein Lungenhochdruck häufig übersehen wird. Zur definitiven Diagnosestellung ist eine Rechtsherzkatheter­untersuchung mit Vasoreagilbilitätstestung notwendig.

Für eine bessere Früherkennung der Beteiligung innerer Organe ist daher eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit wichtig. In der derzeit an vielen Zentren in Deutschland durchgeführten und von Actelion geförderten Studie „DETECT“ zur Früherkennung des Lungenhochdruckes bei systemischer Sklerose arbeiten dementsprechend Dermatologen und Rheumatologen mit PAH-Spezialisten zusammen. Diese Studie könnte dazu beitragen, dass Patienten zunehmend in „Netzwerken“ betreut werden, in dem Experten für verschiedene Organbeteiligungen zusammenarbeiten.

In Heidelberg wurde inzwischen ein solches Netzwerk aufgebaut. Wir bieten Patienten mit systemischer Sklerose eine ambulante oder stationäre Untersuchung zur Früherkennung von Organbeteiligungen an. Dabei wird neben der sorgfältigen Erhebung der Krankengeschichte und der körperlichen Untersuchung die Echokardiographie und Spiroergometrie in Ruhe und unter Belastung durchgeführt. Zudem bieten wir die Durchführung einer Rechtsherzkatheteruntersuchung an, die den Goldstandard für die definitive Diagnose der PAH darstellt. Dabei wird auch auf eine mögliche Beteiligung des linken Herzens geachtet. Beim Rechtsherzkatheter und der Echokardiographie unter Belastung (Stress-Echo) mit Spiroergometrie und Bodypletysmographie können auch andere behandelbare Ursachen einer Belastungsluftnot nachgewiesen werden, wie Hinweise auf eine Lungenfibrose, Herzkranzgefäßerkrankung, einen Belastungshochdruck oder eine Linksherzinsuffizienz. 6,8

Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie bei systemischer Sklerose

Für die pulmonal arterielle Hypertonie sind in den letzten Jahren spezifische Medikamente entwickelt und zugelassen worden, die z. T. auch die Durchblutung der Hände und Füße verbessern können. Die Therapie sollte aber nur in einem auf Lungenhochdruck spezialisierten Zentrum begonnen und dort mitbetreut werden. Zur Behandlung der PAH liegen aktuelle internationale Leitlinien der European Society of Cardiology sowie des American College of Chest Physicians vor.7 In diesen Leitlinien werden Therapieziele definiert, die mit einer guten Langzeitprognose assoziiert sind. Dazu gehören u.a. eine 6-Minuten-Gehstrecke, die altersabhängig zwischen 400 und 500 m liegen sollte, sowie klinische, funktionelle und hämodynamische Parameter und das Erreichen und Stabilisieren der WHO-/NYHA-Klasse I bis II. Sollten diese Zielparameter nicht erreicht werden, wird eine Kombinationstherapie empfohlen.7

Im Behandlungsalgorithmus der europäischen Leitlinien werden Bosentan, Ambrisentan, Sitaxentan, Sildenafil, Prostazyklin i. v. und inhalierbares Iloprost empfohlen und für die PAH in der WHO-/NYHA-Klasse III mit der Evidenzstufe A und dem höchsten Empfehlungsgrad bewertet. Da, vor allem aufgrund der Daten der EARLY-Studie, ein signifikanter Vorteil bei Therapiebeginn bereits in WHO-/NYHA-Klasse II und eine signifikante Progression der Erkrankung ohne Therapie nachgewiesen werden konnte, wird in den europäischen Leitlinien eine spezifische Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie ab der WHO-/NYHA-Klasse II empfohlen.5,7

Für den dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Bosentan konnte bei PAH-/APAH-CTD-Patienten (WHO-/NYHA-Klasse II und III) in den Studien AC-52-351, BREATHE-1, EARLY und TRUST eine Verbesserung der körperlichen Belastungsfähigkeit, der Hämodynamik, der funktionellen WHO-/NYHA-Klasse und der Prognose gezeigt werden.9-10 Die TRUST-Studie schloss 53 Patienten mit PAH-CTD ein. Nach 48 Wochen Bosentan-Behandlung blieb die WHO-/NYHA-Klasse bei 57 % der Patienten stabil und verbesserte sich bei 27 %. Die Kaplan-Meier-Schätzung ergibt für die Patienten in der TRUST-Studie nach 48 Wochen Bosentan-Therapie eine Überlebensrate von 92 %.10 Ähnliche Ergebnisse wurden auch für die singulären Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Sitaxentan und Ambrisentan gezeigt.

Kernaussagen

• APAH-SSc ist die häufigste zum Tode führende Organmanifestation bei systemischer Sklerose und geht unbehandelt mit einer nur 50% Einjahresüberlebensrate einher.
• Eine zielorientierte Diagnostik und Therapie nach aktuellen Leitlinien ermöglicht eine Verbesserung der Prognose bei APAH-SSc.
• Jährliches Screening mittels Echokardiographie ist bei Patienten mit systemischer Sklerose zur Frühdiagnose der PAH empfohlen.
• Zur definitiven Diagnosestellung bleibt die Rechtsherzkatheter­untersuchung einschließlich einer pharmakologischen Testung einer „Teilreversibilität“ der pulmonal-vaskulären Druckerhöhung notwendig.
• Derzeitige pharmakologische Interventionsmöglichkeiten bei APAH-SSc sind Endothelin-Rezeptor-Antagonisten; PDE-5 Inhibitoren und Prostazyklin-Derivate.
• Endothelin- Rezeptor-Antagonisten können bei APAH-SSc die körperliche Belastungsfähigkeit, die Hämodynamik, die funktionelle WHO/NYHA-Klasse und möglicherweise auch die Prognose verbessern. Bosentan ist darüber hinaus auch zur Reduktion der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose zugelassen.

Literatur

1. Koh ET et al. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: an analysis of 17 patients. Br J Rheumatol 1996;35:989-993.
2. Mukerjee D et al. Prevalence and outcome in systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension: application of a registry approach. Ann Rheum Dis 2003;62:1088-1093.
3. McLaughlin V et al. Pulmonary arterial hypertension: the most devastating vascular complication of systemic sclerosis. Rheumatology 2009;48:iii25-iii31.
4. Rich S for the US National Prospective Study in 187 patients with PPH. Ann Int Med 1987;107:216-223.
5. Galiè Net al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;371:2093-2100.
6. Olschewski H et al. Diagnostik und Therapie der chronischen pulmonalen Hypertonie. Clin Res Cardiol 2007;96:301-330.
7. Galiè N et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension Eur Respir J 2009;34:1219-1263.
8. Matucci-Cerinic M et al. The complexity of managing systemic sclerosis: screening and diagnosis. Rheumatology 2009;28:iii8-iii13.
9. Denton CP et al Bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension related to connective tissue disease: a subgroup analysis of the pivotal clinical trials and their open-label extensions. Ann Rheum Dis 2006;65:1336–1340.
10. Denton CP et al. Long-term effects of bosentan on quality of life, survival, safety and tolerability in pulmonary arterial hypertension related to connective tissue diseases. Ann Rheum Dis 2008;67:1222-1228.

Abbildungen

Abb. 1: Lungenhochdruck beeinflusst die Prognose der Sklerodermie.

Abb. 2: Symptomatik bei PAH.

Abb. 3: Obliterative Vasculopathie bei SSc.

Abb. 4: Screening.

Abb. 5: Bosentan bei APAH-CTD: Zeit bis zur klinischen Verschlechterung.

Quelle: Satelliten-Symposium der Firma Actelion zum Thema „Pulmonal arterielle Hypertonie und darüber hinaus – das Therapieziel zählt“ am 18.03.2010 in Hannover, anlässlich der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie (Cramer-Gesundheits-Consulting) (tB).