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Mesalazin bei Colitis ulcerosa

Sind alle therapeutischen Möglichkeiten ausgereizt?

Von Prof. Dr. med. Stefan Schreiber

Berlin (3. Oktober 2008) – Seit 1940 erstmals Sulfasalazine zur Therapie der entzündlichen Darmerkrankung eingesetzt wurden, sind die Behandlungsmöglichkeiten um eine Vielzahl anderer Medikamente erweitert worden. 1950 kamen die Steroide hinzu, 1980 6-Mercaptopurin und 1993 5-Aminosalizylat (5-ASA), dessen Stellenwert in der Behandlung der CED inzwischen klar erwiesen ist. Seit 1995 wird auch Methotrexat und seit 1999 Infliximab verwendet. Im Jahr 2007 kam MMX-Mesalazin als letzte Neuentwicklung hinzu.

Die Wirksamkeit von Mesalazin für die aktive Colitis ulcerosa und die Remissionserhaltung wurde in verschiedene Studien und Meta-Analysen belegt. Dabei wird die Bedeutung der Abheilung der Mukosa zunehmend wichtiger, da sie zum Beispiel mit einem verringerten Risiko für eine spätere Kolektomie assoziiert ist.

Nachdem 1997 in einer Metaanalyse gezeigt werden konnte, dass topisch angewendetes Mesalazin dem topisch angewendeten Corticosteroid überlegen war, wurde verstärkt an veränderten Formulierungen von 5-ASA gearbeitet. Die pH-abhängige und die verzögerte Wirkstofffreisetzung aus Granula sollte die Medikamente effektiver machen.

Die MMX- oder Multi Matrix-Technologie hat das Ziel, den Wirkstoff verlangsamt und erst im Dickdarm freizusetzen. Dabei ist eine hohe Wirkstoffmenge (1,2 g Mesalazin/Tablette) an hydrophile und lipophile Trägersubstanzen gebunden. Der aktive Kern der Tablette ist von einem magensaftresistenten Film umhüllt, der sich erst ab einem pH von 7 oder höher aufzulösen beginnt, normalerweise im terminalen Ileum. Durch die Reaktion der hydrophilen Bestandteile mit dem Darmsaft kommt es zu einem Anschwellung der Tablette wie bei einem Schwamm im Wasser. Es bildet sich ein visköses Gel an der Außenseite, das bei der Wanderung der Tablette durch den Darm nach und nach in Stücken abbricht,sich an der Mukosa anlagert und Mesalazin freisetzt. Aufgabe der lipophilen Anteile ist es, das Eindringen von Flüssigkeit in den Tablettenkern zu verlangsamen. Dieser prolongierten Wirkstofffreisetzung ist es zu verdanken, dass mit einer nur einmal täglichen Tabletteneinnahme (2,4 bzw. 4,8 g/d) behandelt werden kann.

Ein Vergleich zwischen den verschiedenen 5-ASA-Präparaten ist sehr schwierig, da es nur wenige direkte Vergleichsstudien gibt. In den Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit der verschiedene Präparate wurden viele unterschiedliche Kriterien zur Beurteilung heran gezogen, sodass auch über die Endpunkte kein Vergleich möglich ist.

Eine direkte Vergleichsstudie untersuchte MMX Mesalazin vs. Mesalazin-Klysmen. Die Wirksamkeit wurde anhand des Rachmilewitz Clinical Activity Index bestimmt. Nach 8 Wochen waren unter MMX Mesalazin 60 % der Patienten in klinischer Remission, unter Mesalazin-Klymsen 50 %. In Bezug auf die Zeit bis zur Symptomfreiheit zeigte sich kein signifikanter Unterschied.

Ein wichtige Rolle in der Behandlung spielt die Anzahl der Tabletten und die Häufigkeit der Einnahme. In den Zulassungsstudien zu MMX Mesalazin wurde die einmal tägliche Einnahme von 2,4g und 4,8g MMX Mesalazin und die zweimal tägliche Gabe von 1,2g Mesalazin untersucht. Sowohl bei dem primären Endpunkt (klinische und endoskopische Remission) als auch bei den sekundären Endpunkten klinische Verbesserung und endoskopische Verbesserung zeigte sich eine signifikant bessere Wirksamkeit gegen über Placebo.

Eine Post-Hoc Analyse der Zeit bis zur Symptomfreiheit ergab, dass 50 % der Patienten nach 7 bzw. 8 Tagen unter MMX Mesalazin 2,4g/d bzw. 4,8g/d keine rektalen Blutungen mehr hatten und nach 19 bzw. 20 Tagen eine normale Stuhlfrequenz. Nach ca. 44 Tagen hatte die Hälte der Patienten eine klinische Remission erreicht, d.h. drei aufeinander folgende Tage ohne rektale Blutungen und mit normaler Stuhlfrequenz.

In Studien konnte gezeigt werden, dass auch in der Remissionserhaltung eine einmal tägliche Gabe wirksam ist. In der PODIUM-Studie blieben unter Mesalazin-Granulat 2g einmal täglich 73,8 % der Patienten über 1 Jahr in Remission. In der Verlängerungsstudie zu MMX Mesalazin blieben 88 % der Patienten mit 2,4g einmal täglich ohne Rückfall.

Es zeigt sich also ein Trend zu einer einfacheren Dosierung mit einmal täglicher Einnahme, der zuerst für MMX Mesalazin gezeigt wurde. Die Freisetzung wurde optimiert, so dass eine Klymsa-Therapie möglicherweise vermieden werden kann. Es steht eine Vielzahl von Behandlungsoptionen zur Verfügung, die eine maßgeschneiderte Therapie für jeden Patienten ermöglichen. Gerade für die Erhaltungstherapie in der Remissionsphase ist dieser Umstand von größter Bedeutung für die Compliance und Therapietreue des Patienten. Bleibt die Compliance gut, verlängert sich auch die Dauer der Remissionsphase.

Dias zum Vortrag von Prof. Schreiber  Dias_Schreiber.pdf (550.72 KB) 

Referent

Professor Dr. med. Stefan Schreiber

Klinik für Allgemeine Innere Medizin und Institut für Klinische Molekularbiologie

Christian-Albrechts-Universität

Kiel

Quelle: Satellitensymposium der Firma Shire anläßlich der 63. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (DGVS) zum Thema „Diagnostische und therapeutische Herausforderungen bei Chronisch Entzündlichen Darmerkrankungen – neue Probleme, neue Lösungen“ am 03.10.2008 in Berlin (Media Concept).