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Subkutane anti-TNF-Therapie des M. Crohn mit Certolizumab pegol Ergebnisse der Zulassungsstudien mit dem ersten pegylierten Fab-Fragment

Von Prof. Dr. med. Stefan Schreiber, Kiel

Hannover (15. September 2006) – Certolizumab Pegol ist ein Repräsentant einer neuen Gruppe hochaffiner Moleküle gegen menschliches TNF, die für eine subkutane Gabe optimiert wurden. Im Vergleich zu monoklonalen Antikörpern weist Certoiizumab Pegol nur noch minimale Proteinanteile auf ‑ das Fc-Fragment wurde durch eine PEGylierung ersetzt und ein Großteil der üblicherweise auch im Bindungsbereich vorhandenen murinen Proteine wurden durch humane Sequenzen ersetzt.

Die Halbwertszeit von Certolizumab Pegol ist zirka 14 Tage. In vitro induziert es keine Apoptose bei T-Zellen oder Makrophagen, hat aber dafür eine ausgeprägte anti-Zytokin-Wirkung. Durch den fehlenden Fc-Anteil ist eine komplementvermittelte Zytotoxizität und Antikörperinduzierte zellvermittelte Toxizität (ADCC) ausgeschlossen. Als optimale Dosis für Morbus Crohn wurden in der Phase 11.400 mg alle vier Wochen ermittelt.

In der PRECiSE 2 Studie konnte an 668 Patienten mit moderat bis schwer aktivem M. Crohn nachgewiesen werden, dass Certolizumab pegol nach sechs Wochen ein Therapieansprechen (Abfall des CDAI um mindestens 100 Punkte) in 64 % der Patienten und Remission in 43 % der Patienten induziert. Dazu wurde Certolizumab Pegol 400 mg alle vier Wochen gegeben ‑ zur Induktion wurde eine einmalige zusätzliche Dosis nach zwei Wochen verabreicht.

Über 26 Wochen zeigte eine darauf folgende Erhaltungstherapie mit 400 mg Certolizumab Pegol alle 4 Wochen eine statistisch signifikante Überlegenheit zu Plazebo (Therapieansprechen in 63 % der erfolgreich induzierten Patienten, Remission in 48 %). Die Wirkung von Certolizumab Pegol wird durch eine gleichzeitige Behandlung mit lmmunsuppressiva oder Glucocorticoiden nicht beeinflusst und war auch in mit Infliximab vorbehandelten Patienten nachweisbar. Certolizumab Pegol induziert eine Antikörperbildung gegen das therapeutische Protein in weniger als 9 % der Patienten. Bislang konnte kein Einfluss der Antikörper auf die klinische Wirksamkeit nachgewiesen werden.

Die Nebenwirkungen sind für anti-TNF-Therapien typisch und beinhalten ein erhöhtes Infek­tionsrisiko. Certolizumab Pegol erwies sich als lokal gut verträglich ‑ es zeigten sich kaum Irritationen an den Injektionsstellen. Im Rahmen der Studien traten keine auf Certolizumab Pegol zurückgeführten Todesfälle auf. Eine Tuberkulose wurde im klinischen Entwicklungs­programm diagnostiziert, die jedoch erfolgreich behandelt werden konnte.

Interessanterweise induziert Certolizumab pegol kaum die Bildung von ANA und keine Bil­dung von ds-DNA Antikörpern. Als Hypothese dafür wird der fehlende Fc-Teil und somit die fehlende komplementaktivierte Lyse diskutiert.

Die Phase III-Studien haben Certolizumab Pegol als Therapie des M. Crohn eindeutig als wirksam belegt. Die klinische Wirkung ist unabhängig vom CRP-Wert nachweisbar. Span­nend bleibt die Frage, ob sich aufgrund der Unterschiede im Moleküldesign, die offensicht­lich zu verschiedenen Wirkungsmechanismen führen, auch eine klinische Differenzierung in Wirksamkeit und Verträglichkeit zwischen TNF-alpha inhibierenden Substanzen ergibt.

Quelle: Symposium der Firma UCB Pharma zum Thema „Therapie des Morbus Crohn – Neue Horizonte durch neue anti-TNF-Strategien?“ am 15.09.2006 in Hannover (MCG – Medical Consulting Group).