Wirkmechanismen der TNF-Antagonisierung

 

Von Prof. Dr. med. Torsten Kucharzik, Münster

 

Hannover (15. September 2006) – TNF-alpha spielt als proinflammatorisches Zytokin eine wesentliche Bedeutung in der Pathogenese chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED). Neben einer unmittelbaren Rolle bei der Gewebsdestruktion ist TNF-alpha sekundär auch an der Rekrutierung des entzündlichen Infiltrates bei CED beteiligt. Erhöhte Konzentrationen von TNF konnten bei Patienten mit CED im Serum und im Stuhl nachgewiesen werden. TNF ist ein 26 kDa großes transmembranöses Protein, welches nach Synthese und Transport an die Zelloberfläche durch eine Metalloproteinase (TACE) gespalten und anschließend als 17 Kilodolten Protein in den Extrazellularraum abgegeben wird. Nach Trimerisierung bindet TNF an die zwei Rezeptoren TNF-Rezeptor I (p55), den primären Rezeptor für lösliches TNF und den TNF-Rezeptor II (p75), den primären Rezeptor für membrangebundenes TNF. Membranständiges TNF stellt nicht nur einen Liganden für den TNF-RII dar, sondern kann auch Signale als Rezeptor in die Zellen vermitteln. Dieser Mechanismus ist für das Verständnis der Wirkung TNFantagonisierender Substanzen von großer Bedeutung.

 

TNF antagonisierende Proteine wurden erstmalig 1993 in Form des chimären monoklonaren Antikörpers (AK) Infliximab erfolgreich bei Patienten mit CED eingesetzt. Mittlerweile stehen neben Infliximab mit Adalimumab, Etanercept oder Certolizumab pegol weitere anti-TNFSubstanzen zur Verfügung, die sich durch variable humane Anteile im Fab-Fragment bzw. Vorhandensein oder Fehlen des Fc-Anteils unterscheiden. Adalimumab ist ein weitgehend humaner AK, Etanercept stellt ein TNF-Rezeptor/Fc-Fusionsprotein dar. Certolizumab Pegol besteht lediglich aus einem humanisierten Fab-Fragment, welches von einer Pegylierung umgeben ist, was zu einer Stabilisierung des Antikörpers führt. Die unterschiedlichen antiTNF-Substanzen weisen neben einer Reihe von Gemeinsamkeiten zum Teil sehr unterschiedliche Eigenschaften bezüglich ihrer Wirkmechanismen auf. Alle genannten anti-TNFProteine sind in der Lage, lösliches TNF zu neutralisieren, was jedoch offensichtlich nicht allein die Wirkung dieser Substanzen erklären kann. Unterschiede bestehen u.a. in der Fähigkeit der Komplementaktivierung. Die anti-TNF-Proteine Infliximab, Adalimumab und Etanercept induzieren durch den Fc-Teil ihrer Moleküle eine komplementaktivierte Lyse bzw. eine AK vermittelte Zytotoxizität. Im Gegensatz dazu führt Certolizumab pegol durch das Fehlen des Fc‑Fragmentes nicht zu einer komplementaktivierten Zelllyse. Wenngleich alle genannten anti-TNF-Proteine in der Lage sind, an membrangebundes TNF zu binden, be­stehen offensichtliche Unterschiede im so genannten „Reverse Signaling" bzw. in der Eigen­schaft der Apoptoseinduktion. Während Infliximab und Adalimumab Apoptose in Monozyten und aktivierten Lymphozyten von CED-Patienten induzieren, trifft dies für Certolizumab pegol nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht zu. Da für Certolizumab pegol eine vergleichbare Effektivität in der Therapie des Morbus Crohn wie für Infliximab und Adalimumab belegt wur­de, ist die Bedeutung der Apoptose für die Effektivität der anti-TNF-Therapie daher augen­blicklich noch ungeklärt.

 

Unklar ist derzeit auch noch, ob die Unterschiede im Wirkmechanismus der verschiedenen TNF‑Antagonisten auch einen Einfluss auf potenzielle Nebenwirkungen dieser Substanzen haben. Aufgrund der unterschiedlichen Struktur der AK mit Mausanteilen bzw. variablen hu­manen Anteilen bestehen auch Unterschiede bezüglich der Immunogenität. Während die AK-Bildung bei dem chimären AK Infliximab bis zu 61 % beträgt, weist Certolizumab eine deutlich geringere AK-Bildung auf. Auch das Auftreten von antinukleären AK und sowie ds-DNA-AK ist bei Certolizumab pegol deutlich geringer ausgeprägt. Diesbezügliche Daten zu Adalimumab liegen für den Morbus Crohn derzeit nicht vor. Daten aus der Rheumatologie zeigen jedoch ebenfalls reduzierte Antikörpertiter im Vergleich zu Infliximab. Die klinische Signifikanz dieser Autoimmunphänome ist allerdings derzeit noch nicht geklärt.

 

Da die Induktion von Apoptose in Effektorzellen nicht alle klinischen Effekte der genannten anti-TNF-Substanzen erklären kann, werden andere Wirkmechanismen im Gastrointesti­naltrakt diskutiert. Mehrere Autoren postulieren, dass eine anti-TNF-Therapie eine Rekon­struktion der Barrierefunktion, eine Immunmodulation durch Induktion so genannte regulato­rischer T-Zellen bzw. eine Suppression anderer proinflammatorischer Proteine bewirkt. Ver­mutlich stellt die eindrucksvolle klinische Effektivität einer anti-TNF-Therapie ein Zusammen­spiel verschiedener Einzeleffekte dar, die bei den einzelnen Substanzen jeweils eine unter­schiedliche Gewichtung finden. Weiche dieser einzelnen Effekte jeweils für Wirkungen bzw. Nebenwirkungen einer TNF-antagonisierenden Therapie verantwortlich sind, ist derzeit noch nicht geklärt.


Quelle: Symposium der Firma UCB Pharma zum Thema „Therapie des Morbus Crohn – Neue Horizonte durch neue anti-TNF-Strategien?“ am 15.09.2006 in Hannover (MCG – Medical Consulting Group).

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