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14. Bamberger Gespräche 2010: „Blase und Gehirn“

Altersabhängige Veränderungen der Blut-Hirn-Schranken-Funktion und ihre Bedeutung für die Behandlung von Harnblasenfunktionsstörungen

Prof. Dr. oec. troph. Joachim Geyer

Bamberg (4. September 2010) – Das Syndrom der überaktiven Blase (OAB, overactive bladder) nimmt in der älter werdenden Bevölkerung stetig zu. Die primäre Therapie von OAB-Patienten basiert vor allem auf einer oralen oder transdermalen Gabe von Anticholinergika. Die auf dem Markt befindlichen Substanzen unterscheiden sich kaum in ihrer Wirksamkeit, jedoch gibt es große Unterschiede in den physikochemischen Eigenschaften, welche maßgeblich über die Pharmakokinetik und Organverteilung entscheiden. Bei den meisten Anticholinergika handelt es sich um tertiäre Amine mit hoher Lipophilie, lediglich Trospiumchlorid ist eine quarternäre Ammoniumverbindung mit positiver Nettoladung.

Neben den klassischen peripheren Nebenwirkungen einer OAB-Therapie wie Mundtrockenheit und Obstipation, bedürfen insbesondere zentrale Nebenwirkungen der besonderen Beachtung. Hierzu zählen Sedation, Schläfrigkeit, Erschöpfung, Verwirrtheit, Halluzinationen sowie Schlaf-, Lern- und Gedächtnisstörungen. Letztere sollten insbesondere unter Berücksichtigung der immer älter werdenden Patientenschaft besondere Aufmerksamkeit erhalten. Entscheidend für das Auftreten zentraler Nebenwirkungen von Anticholinergika ist deren Penetration über die Blut-Hirn-Schranke. Diese hängt im Wesentlichen von den physikochemischen Eigenschaften der Substanzen ab, wird aber auch durch Arzneistofftransporter wie den Multidrug Resistance Transporter MDR1 beeinflusst. Im Falle des Trospiumchlorids konnte diesbezüglich in Versuchen an Mäusen gezeigt werden, dass die Gehirnpenetration dieser Substanz aufgrund ihrer positiven Ladung und hohen Polarität äußerst niedrig ausfällt. Darüber hinaus wird die Gehirnpenetration durch den MDR1-Effluxtransporter (auch P-Glycoprotein genannt) limitiert, wodurch Trospiumchlorid gegenüber anderen Anticholinergika einen pharmakokinetischen Vorteil hat.

Altersabhängige Veränderungen in der Struktur und Funktion der Blut-Hirn-Schranke werden gerade im Themenfeld der Anticholinergika immer wieder diskutiert. Zwar haben Versuche an der Ratte in der Vergangenheit gezeigt, dass sich die Morphologie des Gefäßendothels im zentralen Nervensystem mit zunehmendem Alter verändert, jedoch bedeutet dies nicht automatisch, dass damit auch die Gehirngängigkeit sonst nur peripher wirkender Arzneistoffe zunimmt. Allerdings gibt es für diese Fragestellung nur wenige fundierte wissenschaftliche Daten. Dies liegt nicht zuletzt daran, dass die Gehirngängigkeit von Arzneistoffen an Patienten nur mit Hilfe von Biopsiematerial aus dem Gehirn ermittelt werden könnte, was in der Praxis nicht durchführbar ist.

Daher werden experimentelle Untersuchungen zu der Gehirngängigkeit von Arzneistoffen in der Regel im Tierversuch durchgeführt. Im Falle des Trospiumchlorid konnte jüngst gezeigt werden, dass selbst bei gealterten männlichen und weiblichen Mäusen in sehr hohem Alter (bei der Maus 24-25 Monate, nahe der durchschnittlichen Überlebenszeit) die Gehirngängigkeit dieser Substanz im Vergleich zu einer jungen und adulten Kontrollgruppe nicht zunimmt.

Das heißt übertragen auf die Situation beim Patienten, dass allein aufgrund eines fortgeschrittenen Alters nicht mit einem vermehrten Eindringen von Trospiumchlorid in das Gehirn zu rechnen ist.

Homepage: www.vetmed.uni-giessen.de/pharmtox

Quelle: 14. Bamberger Gespräche 2010 der Firma Dr. Pfleger zum Thema „Blase und Gehirn“ am 04.09.2010 (tB).