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Satellitensymposium: Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) – Perspektiven und Ziele

Vortrag zum Thema: Dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonismus in der The­rapie der PAH

Von Prof. Dr. Ralf Ewert, Universitätsklinik Greifswald, Abteilung Kardiologie-Pneumologie

Mannheim (15. März 2007) – In den letzten Jahren wurde eine Reihe von spezifischen Medikamenten für den Einsatz bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) in randomisierten klinischen Studien untersucht. Vor dem Hintergrund der Bedeutung des Endothelins in der Pathogenese der pulmonalen Hypertonie (PH) wurde das Endothelin-System schon sehr früh als ein interessanter Angriffspunkt für die medikamentöse Behandlung der PH erkannt. So konnte erstmalig eine akute hämodynamische Wirkung des oral verfügbaren dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) Bosentan (Tracleer®) bei PAH-Patienten gezeigt werden (Williamson DJ et al 2000). In der plazebokontrollierten Pilot-Studie mit 32 Patienten wurde nach 12 Wochen eine signifikante Verbesserung der Gehstrecke und der pulmonalen Hämodynamik unter Bosentan sowie eine Verlangsamung der Progression der Erkrankung gegenüber der Plazebogruppe dokumentiert (Channick RN et al 2001). Diese positiven Daten wurden anhand einer multizentrischen plazebokontrollierten Studie (BREATHE-1, Bosentan Randomized trial of Endothelin receptor Antagonist THErapy) mit 213 Patienten eindrucksvoll bestätigt (Rubin LJ et al 2002). Eine signifikante Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke nach 16 Wochen sowie eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung, definiert als vorzeitiger Studienabbruch, Hospitalisierung aufgrund Verschlechterung der PAH-Symptomatik, Beginn einer Therapie mit intravenösem Prostazyklin oder Tod, zeigten die Effizienz dieses Therapieprinzips. Nach Zulassung durch die FDA im November 2001 zur Therapie der PAH im NYHA-Stadium III/IV erteilte die europäische Zulassungsbehörde EMEA die Zulassung für die PAH im NYHA-Stadium III im Mai 2002, so dass mit Bosentan erstmalig auch in Europa eine oral verfügbare Therapie für Patienten mit PAH im NYHA-Stadium III zugelassen war.

Inzwischen sind im Rahmen des BREATHE-Studien­programms weitere klinische Prüfungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Bosentan in der Behandlung von Patienten mit unterschiedlichen Formen der PAH durchgeführt worden.

Die BREATHE-5-Studie mit 54 Patienten ist die erste plazebokontrollierte Studie bei Patienten mit PAH bei angeborenen Herzfehlern und Eisenmenger-Symptomatik (Galie N et al 2006). Nach 16 Wochen Therapie kam es nicht zu einer Verschlechterung der Oxygenierung unter Bosentan (primärer Sicherheitsendpunkt) und der pulmonal vaskuläre Resistance-Index verbesserte sich signifikant (primärer Wirksamkeitsendpunkt). Auch die sekundären Endpunkte zeigten eine signifikante Verbesserung; so betrug die Zunahme der 6-Minuten-Gehstrecke unter Bosentan 53 Meter (p < 0,008). Die Ergebnisse dieser Studie führten zu einer Zulassungserweiterung für Bosentan auch für Patienten mit PAH in Assoziation mit kongenitalen Herzfehlern und Eisenmenger-Physiologie.

Speziell für die Gruppe der Patienten mit einer PAH in Assoziation mit Kollagenosen (APAH-CTD) konnten Daten aus einer Subgruppenanalyse der beiden Zulassungsstudien sowie deren offenen Verlängerungsstudien generiert werden (Denton CP et al 2006). Hierbei zeigte sich unter Bosentan eine signifikante Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke sowie der NYHA-Klasse. Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung konnte auch bei Patienten mit Kollagenosen in der Verumgruppe im Vergleich zur Plazebogruppe signifikant verlängert werden.

In die offene BREATHE-4-Studie wurden 16 Patienten mit einer PAH in Assoziation mit HIV (APAH-HIV) eingeschlossen (Sitbon O et al 2004). Neben einer guten Verträglichkeit konnte nicht nur eine eindrucksvolle Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke um 91 Meter (p < 0,001), sondern auch eine signifikante Verbesserung von Herzindex und pulmonalem Gefäßwiderstand dokumentiert werden.

Im Rahmen der vor kurzem beendeten EARLY-Studie, in der die Wirksamkeit einer 6-monatigen Therapie mit Bosentan vs. Plazebo bei Patienten mit symptomatischer pulmonal arterieller Hypertonie in einem frühen symptomatischen Stadium (NYHA-Klasse II) untersucht wurde, konnte gezeigt werden, dass unter Bosentan eine signifikante Verzögerung der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung sowie eine signifikante Reduktion des pulmonalen Gefäßwiderstands und ein deutlicher Trend zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit erreicht wurde.

Zur Kombination von Bosentan mit Epoprostenol i.v., Iloprost inhalativ und Sildenafil liegen ebenfalls Studien vor, die die Effektivität und Sicherheit bei Patienten belegen, die unter Monotherapie allein nicht ausreichend behandelbar sind.

Inzwischen sind auch Daten zur Langzeitanwendung von Bosentan bis zu einer Therapiedauer von 3 Jahren verfügbar. So wurde der Verlauf der Patienten mit IPAH aus den Zulassungsstudien und ihren jeweiligen Verlängerungsstudien mit Bosentan als First-line-Therapie von 1999 bis 2002 dokumentiert (McLaughlin VV et al 2005). Das Gesamtüberleben betrug nach 12 bzw. 24 Monaten 96 bzw. 89 % sowie 86 % nach 36 Monaten gegenüber einer errechneten Überlebenswahrscheinlichkeit nach der NIH-Formel von 57 bzw. 48 % nach 24 bzw. 36 Monaten. Eine Monotherapie mit Bosentan erhielten nach 12 bzw. 24 Monaten immer noch 85 bzw. 70 % der Patienten. Ähnliche Prozentsätze für die Monotherapie im Langzeitverlauf zeigte auch eine Untersuchung mit 103 IPAH-Patienten, die Bosentan als First-Line-Therapie z.T. in plazebokontrollierten Studien erhalten hatten (Provencher S et al 2006).

Seit Herbst 2006 steht mit Sitaxentan ein Endothelin-A (ETA)-Rezeptor-Antagonist für die Therapie der PAH im NYHA-Stadium III zur Verfügung. Auch für diese Substanz liegt ein umfangreiches Studienprogramm (STRIDE) vor. Daten zu APAH-HIV oder APAH-CHD liegen für Sitaxentan noch nicht vor.

     Abb. 1: BREATHE-1-Studie: Zeit bis zur klinischen Verschlechterung. 

     Abb. 2: Langzeitnutzen von Tracleer®: Kaplan-Meier-Überlebenskurven. 

     Abb. 3: Langzeitwirksamkeit von Tracleer®.

Referenzen

Channick RN et al; Lancet 2001;358;1119-1123

Denton CP et al; Ann Rheum Dis 2006;65:1336-1340

Galie N et al; Circulation 2006;114:48-54

McLaughlin VV et al; Eur Respir J 2005;25:244-249

Provencher S et al; Eur Heart J 2006;27:589-595

Rubin LJ et al; N Engl J Med 2002;346:896-903

Sitbon O et al; Am J Respir Crit Care Med 2004;170:1212-1217

Williamson DJ et al; Circulation 2000;102:411-418

Verfasser

Prof. Dr. Ralf Ewert
Universitätsklinik Greifswald
Abteilung Kardiologie-Pneumologie
Friedrich-Loeffler-Straße 23 d
17487 Greifswald