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Die (R)evolution der hormonellen Therapie

Von Prof. Dr. Thomas Ebert, Euromed Clinic, Fürth

Stuttgart (25. September 2008) – Der Gedanke, dass Prostatakarzinom (PCa) androgenabhängigsei, entstand in den 40er Jahren, als erstmals Huggins und Hodges die vorteilhaften Effekte der Kastration und der Injektion von Östrogenen bei Patienten mit metastasierendem Prostatakarzinom beobachteten. Seit den 40er Jahren hatte sich die chirurgische Kastration (Orchiektomie) ‑ auch wenn sie nicht so oft angewendet wurde ‑ im Rahmen der Androgenentzugstherapie (ADT) als Gold-Standard in der Therapie des fortgeschrittenen PCa etabliert. Während die Therapie mit Östrogenen eine mit der Kastration vergleichbare Wirkung erzielt, blieb ihr Nutzen jedoch aufgrund der signifikanten kardiovaskulären Toxizität eingeschränkt.

In den 70er Jahren hat man die Struktur der natürlich vorkommenden Gonadotropin-releasing Hormone (GnRH) aufgeklärt, was schließlich zur Entwicklung synthetischer GnRH-Agonisten führte. Die medizinische Kastration durch GnRH-Agonisten wurde erstmals von Schally und seinen Kollegen 1982 demonstriert. In den späten 80er Jahren kamen die GnRH-Agonisten/ Analoga Leuprolide und Goserelin für die Behandlung des Prostatakarzinoms auf den Markt. Mit der Perspektive einer reversiblen medizinischen Kastration repräsentieren GnRH-Agonisten einen beträchtlichen Fortschritt in der Behandlung des PCa und machen heute einen Großteil der ADT aus. In den 90er Jahren konnten Studien belegen, dass die Überlebensquote von Patienten, die mit GnRH-Agonisten behandelt wurden, derjenigen gleicht, die eine bilaterale Orchiektomie durchführen ließen. Jedoch führen GnRH-Agonisten zu einem initialen Testosteronanstieg, der das Wachstum des Prostatakarzinoms stimuliert und bei bis zu 63 % der Patienten mit einem Organ überschreitenden Karzinom einen klinischen ,flare‘ verursacht. Dieser,flare‘ kann bei Vorhandensein von Knochenmetastasen Schmerzen des Skeletts verstärken, ureterale Obstruktionen und Rückenmarkskompressionen verschlimmern. Um die durch den initialen TestosteronAnstieg hervorgerufene Tumorstimulation zu bekämpfen, werden GnRH-Agonisten initial in der Regel mit nicht‑steroiden Antiandrogenen (AA) kombiniert, um die Wirkung der Androgene zu hemmen.

Eine permanente Kombination von GnRH-Agonist und Antiandrogen ‑ die maximale Androgenblockade (MAB) ‑ kann eingesetzt werden, um das Überleben von Patienten zu verlängern, bei denen die alleinige Kastrationtherapie als nicht ausreichend angesehen werden.

Die durch den Testosteron-Anstieg hervorgerufenen Probleme stießen die Suche nach neuen Therapiestrategien an. GnRH-Rezeptor-Blocker induzieren eine sofortige Blockade des luteinisierenden Hormons (LH), des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und somit eine schnelle Absenkung des Testosterons sowie eine lang anhaltende Testosteronsuppression. Hervorzuheben ist, dass es unter GnRH-Rezeptor-Blockern zu keinem initialen Hormon-Anstieg und somit auch zu keinem klinischen flare oder,microsurges‘ (Testosteronanstieg nach GnRH-Agonisten-Gabe) kommt. Verschiedene GnRH-Rezeptor-Blocker wurden für die PCa-Therapie entwickelt, jedoch zeigten sich allergische Reaktionen und Probleme in Bezug auf Wirkung und Löslichkeit als limitierende Faktoren. Neue GnRH-Rezeptor-Blocker wie Degarelix, die sich in fortgeschrittenen Stadien der klinischen Entwicklung befinden, verfügen über ein exzellentes Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofil ohne Anzeichen von systemischen allergischen Reaktionen. GnRH‑Blocker haben das Potential, das Prostatakarzinom effektiv zu behandeln, und zusätzliche Vorteile für die Patienten zu bieten.

Betrachtet man die Zukunft der Hormontherapie bei Prostatakrebs, stößt man unweigerlich auf verschiedene Herausforderungen. Diese beinhalten die zunehmende Anwendung der Hormon­therapie bei der frühen adjuvanten Therapie, die Verbesserung der Pharmakologie von GnRH­-Analoga, die Reduzierung der mit den Hormonwirkstoffen verbundenen Toxizität (wie kardiovas­kuläre Effekte, Osteoporose, etc.) sowie die negativen Auswirkungen auf die Lebensqualität. Letztere fordern aktives Management und ein engmaschiges Monitoring der Nebenwirkungen, einhergehend mit der Entwicklung von alternativen Strategien wie der intermittierenden Hormon­Behandlung, der Therapie mit Antiandrogenen und SERMs (Selektive Östrogen Rezeptor Modula­toren). Die Hormontherapie des Prostatakarzinoms wird einen weiteren Schritt in Richtung Indivi­dualisierung erfahren.

Autor

Prof. Dr. med. Thomas Ebert

Euromed Clinic

Europa-Allee 1

90763 Fürth

Quelle: Symposium der Firma Ferring zum Thema „Hormontherapie und Prostatakarzinom: What’s known, what’s new, what’s next?“ im Rahmen des 60. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Urologie am 25. September 2008 in Stuttgart (AdLexis) (tB).